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2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥正式召开，本届年会的主题为“癌症诊疗的科学与艺术：从关怀到治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”。作为规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议之一，本次大会共设200余个专场，为国际肿瘤学者提供了学术交流、思维碰撞的平台。
6月3日下午（当地时间），在ASCO年会肉瘤口头报告专场中，中山大学肿瘤防治中心邱海波教授受邀就“Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumors (GIST) and paraganglioma.”研究作了精彩报告。
胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的软组织肉瘤，我国每年新发病例大约2万~3万例。患者早期没有特别的症状，大多是在体检或手术时无意中发现。随着肿瘤长大，会侵犯到其他器官，危及生命，让患者在身体和精神上经历多重磨难。胃肠间质瘤虽然属于“小癌种”，但在治疗和临床研究上却非常成功。20多年来，多款小分子靶向药物问世，显著改善了KIT/PDGFRA基因突变的胃肠间质瘤患者的生存期与生活质量。
但是，仍有一部分（大约10%）未发生KIT/PDGFRA基因突变，其中最主要的亚型是琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）。已获批的靶向药物对这一亚型的疗效均不佳，难以达到令患者和医生满意的效果。可以说，SDH-GIST是目前整个胃肠间质瘤治疗领域唯一的“黑箱”，亟待新的治疗手段。
本研究是奥雷巴替尼在胃肠间质瘤及其他实体瘤的Ⅰ期研究，主要目的是评估药物的安全性、确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。在研究的过程中，团队发现该药物对SDH-GIST有不错的疾病控制率（DCR）。因此，就专注在这种罕见亚型进行入组。
本研究最大的亮点，就是研究团队花费了5年多时间入组了26例SDH-GIST。这是目前为止，全世界该领域最大样本量的前瞻性临床研究。而且疗效非常不错，中位无进展生存期达到25.7个月，远超其他靶向药物的临床数据。
截至2023年12月27日，本研究共入组26例SDH缺陷型GIST患者，中位年龄30岁，其中25例患者既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗（42.3%的患者接受3种及以上）。奥雷巴替尼的给药剂量为30至50毫克，安全性良好，没有发生剂量限制性毒性（DLT）事件、没有药物相关的严重不良事件（SAE），大部分不良事件（AE）均为1~2级，患者耐受性高。
26例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为15.6个月，其中6例患者获部分缓解（PR）；另有18例患者疾病稳定（SD）且持续时间超过4个周期，临床获益率（CBR，CR+PR+SD>4个周期）达92.3%（24/26）。奥雷巴替尼的最长的治疗持续时间达40个月，中位随访时间为17.0个月，中位无进展生存期（PFS）为25.7个月。疗效和安全性结果均达到预期。
研究结果对该领域的临床实践具有指导意义：（1）奥雷巴替尼的临床研究结果表明，它在治疗SDH缺陷型胃肠间质瘤中具有显著的疗效和良好的耐受性。这为临床医生提供了一种新的治疗选择，尤其是对那些对现有TKI疗法耐药的患者。（2）研究结果为未来的临床研究提供了重要的数据支持，特别是对于评估奥雷巴替尼在更大规模人群中的疗效和安全性。后续的Ⅲ期临床试验将进一步验证这些结果，并有可能确立奥雷巴替尼作为标准治疗的地位。（3）通过这项研究，临床医生对SDH缺陷型胃肠间质瘤的分子机制和治疗策略有了更深入的了解。这将推动整个医学界对这一罕见胃肠间质瘤亚型的研究，并促进更多创新治疗的开发。
研究团队成功地证明了奥雷巴替尼在治疗对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷的胃肠间质瘤（GIST）患者中具有显著疗效，填补了SDH缺陷型GIST治疗的空白，推动了这一领域的科学进步。
接下来，研究团队计划启动一项大规模的Ⅲ期临床试验，进一步验证奥雷巴替尼在更大人群中的疗效和安全性，重点关注识别和验证与奥雷巴替尼疗效相关的生物标志物，继续深入研究奥雷巴替尼的作用机制，特别是其在SDH缺陷细胞中的信号通路调控作用。通过这些研究计划，希望进一步推动SDH缺陷型GIST的治疗进展，为患者带来更多的治疗选择和希望。
通讯员｜中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊 陈鋆 文朝阳
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