与阿司匹林相似，吲哚布芬也是一种环氧化酶抑制剂，该药物可逆地抑制血小板环氧化酶，减少血栓烷素A2的生成，从而阻断血小板聚集。此外，吲哚布芬停药后24小时内血小板功能即恢复，出血风险低。既往研究表明，吲哚布芬在治疗动脉粥样硬化性缺血性心脏和周围血管疾病方面与阿司匹林相当，且副作用较小^1，2。然而，在缺血性卒中二级预防方面，吲哚布芬是否具有与阿司匹林相当的疗效尚不清楚。

INSURE研究旨在检验吲哚布芬在降低中重度缺血性卒中患者3个月卒中复发风险方面不劣于阿司匹林的假设。

INSURE研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性药物对照、非劣效性多中心临床试验，在中国的163家中心开展。

入组标准：

主要排除标准：

样本量：

该研究假设阿司匹林（对照组）和吲哚布芬（治疗组）的主要终点事件率均为9%。既往研究表明，与安慰剂相比，单独服用阿司匹林可将3个月终点的发病率降低50%（34%~73%）。研究的非劣效性界值为1.25。也就是说，与对照组相比，若治疗组结局风险的置信区间上限小于1.25，即表明吲哚布芬并不亚于阿司匹林。统计检验水平α为单侧0.025，效能为80%，失访率为5%。估计所需总样本为5390例（每组2695例）。

入组受试者按1:1的比例随机分配至吲哚布芬组（试验组）或阿司匹林组（对照组），在症状出现72小时内开始服药。吲哚布芬组使用：吲哚布芬100 mg bid+阿司匹林安慰剂 qd；阿司匹林组使用：吲哚布芬安慰剂 100 mg bid+阿司匹林 100 mg qd。两组受试者按分组服药至3个月，3个月后由当地医生按照标准治疗对患者用药决策³。

主要终点：3个月内新发卒中事件（缺血性或出血性）。

次要终点：

（1）1年内新发卒中事件（包括缺血性或出血性）；

（2）3个月内和1年内发生缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死和血管性死亡等新发血管事件。同时，独立评估每一项新发血管事件；

（3）3个月内和1年内新发缺血性卒中；

（4）早期下肢静脉血栓形成；

（5）3个月和1年的功能预后不良（3≤mRS≤6分）；

（6）神经功能缺损（3个月NIHSS较基线降低）；

（7）3个月和1年的生活质量（EQ-5D量表）。

安全性终点：

（1）主要安全终点：根据GUSTO标准，3个月内出现严重或中度出血；

（2）次要安全终点：3个月或1年时发生以下事件：

   a.根据GUSTO标准，1年内出现严重或中度出血；

   b.任何出血事件；

   c.死亡；

   d.症状/无症状性颅内出血事件；

   e.3个月内出现脑微出血；

   f.不良事件或3个月内严重不良事件，如胃肠道反应、消化道出血、肾损害等。

2019.6.2至2021.11.28期间，共纳入5438名受试者，受试者的中位年龄为64.2岁，35.3%为女性。吲哚布芬组2715人，阿司匹林组2723人，两组间基线特征均衡可比。在3个月内，吲哚布芬组有212例（7·9%）发生卒中，阿司匹林组174（6.2%）发生卒中（HR: 1.24； 95% CI， 1.01~1.52； P_非劣效性=0.48，P_差异=0.04）。吲哚布芬组发生中重度出血18例（0.7%），阿司匹林组为28例（1%），P= 0.11。在亚组分析中，未发现与疗效存在交互作用的因素；在不同卒中亚型、不同严重程度分组中，均未得到吲哚布芬的非劣效性。

在缺血性卒中二级预防方面，阿司匹林是目前循证依据最强的药物，但阿司匹林仍面临着不耐受、潜在的胃肠道刺激和出血不良事件等缺点。对于阿司匹林不耐受患者来说，吲哚布芬或许是潜在的替代药物，然而INSURE研究最终未得到吲哚布芬疗效非劣于阿司匹林的结论。

参考文献：

1.Cataldo G， Heiman F， Lavezzari M， Marubini E. Indobufen compared with aspirin and dipyridamole on graft patency after coronary  artery bypass surgery: results of a combined analysis. Coron Artery Dis. 1998；9（4）:217-22.

2.Belcaro G， De Simone P. Long-term evaluation of indobufen in peripheral vascular disease. Angiology. 1991；42（1）:8-14.

3.Pan Y， Meng X， Chen W et al. Indobufen versus aspirin in acute ischaemic stroke （INSURE）: rationale and design  of a multicentre randomised trial. Stroke Vasc Neurol. 2022；7（5）:457-461.