结直肠癌作为消化系统发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。早中期结直肠癌的治疗效果较好，然而初诊结直肠癌患者约40%存在远隔器官转移；此外，对于II-III期结直肠癌患者，约20%-40%即使接受根治性手术后仍出现远隔器官转移；目前晚期结直肠癌在多学科讨论模式下，治疗决策和生存都获得了改进，然而患者5年生存率仍较低。因此探索晚期结直肠癌的优化治疗方案就成为学术界焦点。基于国内外诊疗指南推荐：晚期结直肠癌的一线疗法主要是以化疗为基础的综合治疗；基础的化疗方案包括：以5-Fu联合奥沙利铂的方案，常用的方案包括：CapOX（卡培他滨联合奥沙利铂），FOLFOX（5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙联合奥沙利铂）等；和以伊立替康联合5-Fu 的方案，常用的方案包括：FOLFIRI（5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙联合伊立替康），XELIRI（卡培他滨联合伊立替康）；近年来，针对体力评分较好的患者，联合5-Fu，奥沙利铂和伊立替康的三药方案（FOLFOXIRI）也越来越多的应用于临床。在化疗的基础上，根据患者基因状态（KRAS，NRAS，BRAF，HER-2，MSI等）选择联合相应的靶向治疗：针对KRAS、NRAS、BRAF均无突变的转移性结直肠癌，根据指南推荐，对于原发灶位于左半结肠或直肠，推荐使用FOLFOX/FOLFIRI联合西妥昔单抗；而对于原发灶位于右半结肠，则推荐FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI联合贝伐珠单抗；对KRAS和或NRAS突变患者，建议化疗联合贝伐珠单抗；对BRAF突变者，则推荐三药（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗；针对HER-2扩增的晚期结直肠癌患者，推荐在化疗基础上联合曲妥珠单抗。

纳武利尤单抗作为PD-1特异性抗体，其单药和联合化疗治疗在多系统肿瘤中改变了传统标准的全身系统化疗模式。然而前期探索性研究提示，针对结直肠癌，仅特殊基因状态（MSI，高TMB，POLE或POLD突变等）患者，可从免疫治疗（纳武利尤单抗，PD-1抗体）中显著获益；而对于大多数非特殊基因状态患者，对晚期结直肠癌患者一线标准治疗联合免疫是否能从免疫治疗中获益成为期待解决的重要问题。今年的ASCO-GI来自美国的Lenz教授团队带来的CheckMate 9X8研究尝试对次问题给出答案。

CheckMate 9X8研究评估纳武利尤单抗联合mFOLFOX6+bev方案在转移性结直肠癌患者，和传统mFOLFOX6+bev方案相比，是否可使患者获益（生存获益等），同时评价纳武利尤单抗联合mFOLFOX6+bev方案的安全性及不良反应。本研究设计为2期前瞻性随机对照研究，纳入未接受治疗，不可切除的晚期结直肠癌患者，共入组195例，试验组（纳武利尤单抗联合mFOLFOX6+bev）和对照组（mFOLFOX6+bev）按2：1比例入组；试验组（n=127），对照组（n=68）。主要研究终点是根据RECIST v1.1 标准评估的疾病无进展生存（PFS）；次要研究终点包括客观缓解率(ORR），疾病控制率(DCR)，缓解时间(TTR），缓解持续时间(DOR)，总生存率(OS)和安全性。

研究结果提示：两组中位随访时间：试验组和对照组为23.7个月（0-33.2）和23.2个月（0-32.3）。虽然主要研究终点PFS未达到；然而在12个月治疗周期后，试验组（NIVO+SOC）组的PFS 比对照组（SOC）组更高，在15个月时，PFS率分别为(NIVO + SOC, 45% (95% CI 35.4–54.8)) VS (SOC, 21.5% (95% CI 9.7–36.4))，18个月时，PFS率分别为(NIVO + SOC, 28% (95% CI 19.0–38.4) VS (SOC, 9% (95% CI 2.4–21.8)；ORR分别为(60%, NIVO+SOC组) VS (46%, SOC组；优势比1.72 [95% CI 0.96-3.10])，中位DOR为(NIVO+SOC组, 12.9个月, 95%CI 9.0-13.1) VS (SOC组, 9.3个月, 95%CI 7.5-11.3)。

综上，CheckMate 9X8研究虽然主要研究终点PFS未达到，但在次要研究终点，特别是12个月后的PFS率（15个月PFS和18个月PFS），ORR率和DCR率，以及DOR（持续缓解时间），免疫（NIVO+SOC）联合治疗较对照组（SOC）都具有优势；免疫联合组3/4级治疗相关不良反应事件的发生率较高，但安全性良好。期待本研究的长期随访能进一步改变免疫联合治疗在转移性结直肠癌综合治疗中的地位，相信免疫药物联合未来作为晚期结直肠癌的一线治疗，让更多患者获益。