壹生资讯-2025肾病基础领域年度盘点（四）：急性肾脏损伤的分子机制

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2025肾病基础领域年度盘点（四）：急性肾脏损伤的分子机制 | 刘志红院士团队

2026-01-22作者：壹声资讯

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作者：国家肾脏疾病临床医学研究中心东部战区总医院蒋松侯庆赵越徐孝东刘志红

2025年，肾脏疾病基础研究迎来了一系列里程碑式的突破，相关重要的研究成果系统性地重塑了我们对肾脏疾病的传统认知，也以前所未有的力度构建着未来肾脏疾病防治的新愿景。

随着免疫性肾脏病和代谢性肾脏疾病的遗传和分子机制研究的不断进展，不仅精准锁定了疾病发生发展的核心驱动分子，更从中发现了一系列新的干预靶点，并构建了新型基因诊断和分子分型体系。

基础研究的视野也正从肾脏本身进一步扩展至其与全身多器官的交互网络，而对肾脏与心、肝和脑等重要器官之间共病共联与交叉损伤机制的系统阐释，为破解复杂共病防控难题奠定了理论基础。

与此同时，肾脏疾病细胞治疗与基因治疗技术的研发已经驶入快车道，多项技术从实验室大步迈向临床转化，为患者治疗提供了新的路径。此外，随着国际合作持续深化，多组学数据的深度融合与大样本整合分析的有序推进，也必将进一步加速肾脏疾病基础研究的持续突破。

四、急性肾脏损伤的分子机制

异质性线粒体DNA突变积累导致生理弹性可逆性损害

2025年9月，《科学》（Science）杂志发表了美国哈佛医学院Samir M. Parikh团队牵头完成的研究。该研究系统阐明了急性肾损伤通过诱导持久性mtDNA突变损害生理韧性的分子机制：突变积累抑制了耗能较高的核苷酸代谢过程，从而损害细胞的ATP生成能力和应对未来应激的生理韧性。

而补充腺苷能通过激活核编码的嘌呤生物合成酶腺苷酸激酶4（AK4）恢复ATP生成，有效减轻急性损伤和慢性纤维化。

研究团队还在大规模人群中验证了mtDNA突变负荷作为慢性肾病严重程度和未来急性损伤风险的独立预测因子的价值。研究提出了“代谢干预增强生理韧性”的新范式，为开发针对线粒体功能障碍相关疾病的精准疗法提供了理论基础和潜在靶点。

男性急性肾损伤高发的分子机制

2025年8月，《自然》（Nature）杂志发表了海德堡大学Andreas Linkermann团队的研究文章。研究发现雌性小鼠肾小管细胞具备内源性抗铁死亡能力，可抑制铁死亡的细胞死亡传播。

研究显示，羟基雌二醇衍生物可作为自由基捕获性抗氧化剂减轻雄性小鼠急性肾损伤。此外，氧化的羟基雌二醇可通过铁死亡抑制蛋白1（FSP1）进行再循环，雌性FSP1缺失小鼠丧失抗铁死亡的保护作用。雄性小鼠肾小管高表达醚脂质途径中的促铁死亡蛋白，而这些蛋白在雌性小鼠中受雌激素受体1（ESR1）依赖性抑制。

该研究首次系统揭示了女性肾小管对铁死亡的抗性机制，即雌二醇通过非基因组和基因组双重途径协同建立抗铁死亡状态，这为阐释男性个体急性肾损伤发生率显著高于绝经前女性提供了新视角，也为男性急性肾脏损伤治疗提供了新靶点。

缺氧诱导的tRNA衍生小RNA通过RNA自噬发挥肾脏保护作用

2025年8月，《科学》（Science）杂志发表了麻省总医院Saumya Das团队研究文章，揭示了缺氧应答性tRNA衍生小RNA（tDRs）通过RNA自噬保护肾脏的新机制，为肾脏疾病提供了潜在治疗靶点。

缺氧是急性肾损伤和慢性肾脏病的核心病理驱动因素，常导致肾细胞损伤和纤维化。tDRs作为应激反应中的关键调控因子逐渐受到关注，但其在缺氧性肾损伤中的作用及潜在机制尚不明确。

研究团队发现一种源自tRNA-Asp-GTC 3'端的tDR（tRNA-Asp-GTC-3'tDR）是缺氧应答分子，在缺氧肾细胞和损伤肾组织中显著上调。功能研究表明，tRNA-Asp-GTC-3'tDR通过激活RNA自噬发挥肾脏保护作用。通过单侧输尿管梗阻和肾缺血再灌注损伤模型的体内实验证实，tRNA-Asp-GTC-3'tDR 可减轻肾脏炎症、凋亡和纤维化，而其缺失会加剧肾功能障碍。

这一发现不仅揭示了tDR介导的肾脏保护新机制，还为急性肾损伤的治疗提供了靶向调控 tRNA-Asp-GTC-3'tDR的生成或其与PUS7相互作用的干预新途径。

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