［基金项目］国家自然科学基金面上项目(82370714)

［作者单位］南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院) 硕士研究生(高艳红) 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京 210016)

目的 回顾性分析肾脏病继发耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)患者的临床特点与预后,重点评估糖皮质激素辅助治疗PJP的效果。 

方法 纳入2009年8月至2025年6月国家肾脏疾病临床医学研究中心收治的PJP患者,根据预后分为好转组和死亡组,分析其临床特征及预后;根据甲泼尼龙(MP)最大治疗剂量分为标准剂量激素组(MP=80 mg/d)272例和小剂量激素组(MP≤40 mg/d)84例,分析糖皮质激素辅助治疗的作用。 

结果 共有356例肾脏病继发免疫缺陷患者临床诊断为PJP。原发肾脏病包括同种异体肾移植术后131例(36.8%),狼疮性肾炎48例(13.5%),足细胞病43例(12.1%),膜性肾病40例(11.2%)等。治疗后257例(72.2%)好转出院,99例(27.8%)死亡。多因素Logistic回归分析发现,高龄、入院第3天高热、血小板计数低、氧合指数低、CD4+T淋巴细胞计数低提示预后差。受试者工作特征曲线显示,联合预测模型的由线下面积为0.925与小剂量激素组相比,标准剂量激素组患者死亡率明显下降,机械通气脱机率更高,C反应蛋白水平和体温下降更快。两组患者继发感染及消化道出血等不良事件的发生率差异无统计学意义。 

结论 辅助使用标准剂量糖皮质激素可显著降低肾脏病继发免疫缺陷PJP患者的死亡率,提高机械通气脱机率,更快降低炎症指标,且没有增加感染及消化道出血等不良事件。

关键词 肾脏病 耶氏肺孢子菌肺炎 糖皮质激素 临床特征 预后

耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)是免疫缺陷人群常见的并发症和主要的死因之一^[1]。PJP早期以非特异性呼吸道症状为主,如发热、咳嗽及胸闷,后迅速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)甚至多器官功能障碍综合征(MODS),常需要机械辅助通气,病情危重,病死率极高。近年来,随着肿瘤和器官移植患者增多,放化疗、激素及免疫抑制剂的广泛联合、大剂量应用,人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性免疫缺陷人群的PJP患病率呈上升趋势^[2]。目前国内外有关HIV阴性免疫缺陷患者PJP感染的研究主要集中于血液系统疾病、类风湿疾病、实体肿瘤及实体器官移植^[3],在肾脏病人群中少有报道^[4]。研究发现,HIV阴性PJP患者的病理机制、临床表现及预后与HIV阳性PJP患者可能不同,且进展迅速,呼吸衰竭及死亡率更高^[5-6];HIV阳性PJP患者的死亡率为1%～15%^[1],而HIV阴性PJP患者的死亡率为30%～40%^[7]。

糖皮质激素作为PJP的辅助治疗已被证明在HIV阳性患者中可减少有创通气时间,降低病死率,并引入临床指南^[8]。但对于HIV阴性PJP患者,是否使用及使用多大剂量的糖皮质激素辅助治疗仍存在较大争议^[9-10]。本研究回顾性分析肾脏病继发免疫缺陷PJP患者的临床与预后的关系,评估糖皮质激素辅助治疗在肾脏病继发免疫缺陷PJP患者中的作用。

研究对象 通过国家肾脏疾病临床医学研究中心电子病历系统及影像系统检查报告,检索2009年8月至2025年6月间因肾脏病接受免疫抑制治疗并发严重肺部感染入住重症监护病房(ICU)的患者。

入选标准 ① 患有肾脏病且接受糖皮质激素和(或)其他免疫抑制药物治疗史; ② 新出现呼吸道相关症状,咳嗽、发热、胸闷等; ③ 胸部CT可见新发双肺弥漫磨玻璃样改变和(或)双肺弥漫性间质改变; ④ 血清(1,3)-β-D葡聚糖试验(真菌G试验)阳性伴乳酸脱氢酶(LDH)升高; ⑤ 血/痰/肺泡灌洗液宏基因组二代测序(mNGS)检出耶氏肺孢子菌(PJ)。

排除标准 ① 临床及影像学资料不完整; ② 入ICU前已予抗PJP或机械通气治疗超过1周; ③ 入院48 h内死亡;(4)HIV阳性。

相关定义 临床诊断:由于获得PJP病原学诊断极为困难,在mNGS应用之前,临床上常在肺部影像学呈双肺弥漫性磨玻璃影样改变的患者中使用真菌G试验阳性伴LDH升高(>618 U/L)作为诊断PJP的标准^[11]。标准剂量激素:第1～5天甲泼尼龙(MP)40 mg 2次/d 静脉滴注,随后逐渐减量,总疗程14～21 d。小剂量激素:MP ≤40 mg 1次/d 静脉滴注。

资料收集 ① 患者基本信息:年龄、性别、病程、肾脏原发病、肾脏病病程、PJP感染前激素用量、MP治疗PJP剂量、急性肾损伤(AKI)、机械通气及脱机情况、患者转归。② 肺部感染相关指标:氧合指数、真菌G试验、LDH、降钙素原(PCT)、白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞、入院3 d体温、血/痰/肺泡灌洗液培养及mNGS结果。③ 免疫相关指标:淋巴细胞、IgG、CD4+T淋巴细胞计数、CD20⁺T淋巴细胞计数。④ 其他:血红蛋白、血小板。主要观察结局是死亡。

统计学方法 采用《SPSS 27.0》软件进行统计学分析。连续变量以均数±标准差或中位数(四分位间距)表示,组间比较采用t检验或秩和检验。分类变量以例数(百分比)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验。有序分类变量以例数(百分比)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用二元Logistic回归分析死亡的影响因素,以单因素二元Logistic回归筛选P<0.05的变量为候选变量,检查变量共线性<5,进入多因素二元Logistic回归模型进行筛选,P<0.05为差异有统计学意义。有意义的死亡因素用受试者工作特征曲线(ROC)评价预测效能,曲线下面积(AUC)评估准确性。重复测量数据使用广义估计方程分析。

一般情况 本研究纳入356例患者,其中临床诊断244例,血/痰/肺泡灌洗液mNGS诊断PJP 112例。基础肾脏病最常见为同种异体肾移植术后131例(36.8%),其次为狼疮性肾炎48例(13.5%),足细胞病43例(12.1%),膜性肾病40例(11.2%),IgA肾病28例(7.9%),未活检的肾病综合征15例(4.2%),ANCA相关性肾炎14例(3.9%),紫癜性肾炎11例(3.1%),其他病因不明慢性肾脏病(CKD)8例,抗GBM肾炎6例,淀粉样变肾损害、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、冷球蛋白血症相关肾损害、IgM肾病各2例,C3肾炎、间质性肾炎、多发性骨髓瘤、干燥综合征各1例。

临床特征及预后 患者临床表现多以发热(94.7%)为主,其次是胸闷(87.4%)和咳嗽(72.8%)。经过治疗后,257例(72.2%)患者好转出院,99例(27.8%)患者死亡。将好转组和死亡组患者临床及实验室资料进行对比。死亡组的中位年龄更高,有创机械通气、AKI及使用小剂量激素治疗的患者比例明显高于好转组,而病程中能够摆脱机械通气的患者比例明显低于好转组(P<0.05)。死亡组患者PCT、IL-6、CRP、入院第2天及第3天体温显著高于好转组,氧合指数、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、CD4⁺T淋巴细胞计数显著低于好转组(P<0.05)(表1)。对可能影响预后的相关因素进行了二元Logistic回归分析,单因素Logistic回归分析显示,年龄、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、CRP、CD4⁺T淋巴细胞计数、入院后第3天体温、氧合指数、AKI与预后相关。将单因素分析中P<0.05的指标纳入多因素模型,结果显示,与预后相关的因素分别是年龄、血小板、氧合指数、CD4+T淋巴细胞计数、入院后第3天体温。将多因素模型中有意义的指标绘制ROC曲线评估可靠性,结果显示联合预测模型的AUC[0.925(95%CI 0.894～0.955)]较高(表2、3)。

表1  慢性肾脏病继发PJP患者的临床特征及实验室指标

PJP:肺孢子菌肺炎;LDH:乳酸脱氢酶;PCT:降钙素原;IL-6:白细胞介素6;CRP:C反应蛋白; AKI:急性肾损伤

表2  死亡相关因素的Logistic回归分析

AKI:急性肾功能不全;CRP:C反应蛋白;PCT:降钙素原;IL-6:白细胞介素6

表3  影响死亡的不同因素AUC值比较

糖皮质激素辅助治疗及效果 所有患者均接受标准剂量复方磺胺甲噁唑和卡泊芬净治疗,疗程为14～21 d。复方磺胺甲噁唑根据肾功能调整剂量,其主要成分磺胺甲噁唑及甲氧苄啶的血药浓度均达到治疗标准。其他PJP治疗方案在两组间无显著差异。标准剂量激素组272例;小剂量激素组84例(其中MP 40 mg/d 58例,20 mg/d 14例,未使用MP 12例)。两组患者的基线免疫抑制剂使用情况差异无统计学意义。入院时标准剂量激素组患者的病程、真菌G试验、LDH高于小剂量组患者,血红蛋白计数低于小剂量组患者(P<0.05),其余指标差异无统计学意义。使用标准剂量激素治疗组患者死亡率低于小剂量激素组(22.8% vs 44%,P<0.001),机械通气脱机率高于小剂量激素组(53.3% vs 25.8%,P=0.01)。继发感染及消化道出血的发生率两组间差异无统计学意义(表4)。与小剂量激素组比较,标准剂量组患者,体温在第1天时组间差异无统计学意义(P=0.385),第2天、第3天显著降低(P<0.001);CRP在第1天时差异无统计学意义(P=0.868),第2～7天显著降低(P<0.001)。同时,研究发现,入院后第3天标准剂量激素组IL-6水平更低(P=0.013)(图1)。

图1  甲泼尼龙不同剂量组患者入院后前3天体温变化情况(A)和入院后前7天C反应蛋白(B)、白细胞介素6(C)变化

表4  不同剂量甲泼尼龙治疗PJP患者的基线及临床特征

MP:甲泼尼龙;PJP:肺孢子菌肺炎;PCT:降钙素原;IL-6:白细胞介素6;CRP:C反应蛋白;LDH:乳酸脱氢酶;MODS:多器官功能障碍综合征; AKI:急性肾损伤

在接受免疫抑制治疗的肾脏病免疫缺陷患者中,PJP仍然是一种可能危及生命的疾病^[4]。PJ寄生于宿主肺泡,以包囊和滋养体的形式交替存在,可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症因子,引起强烈的肺部炎症反应,造成弥漫性肺泡损伤,肺间质增厚纤维化,导致限制性通气功能障碍,进而导致ARDS和死亡。我们前期研究显示,重度ARDS、CD4⁺T淋巴细胞计数低、真菌G试验进行性升高提示PJP患者预后差^[4]。本研究发现,死亡组患者氧合指数、CD4⁺T淋巴细胞计数等明显低于好转组,而PCT、IL-6、CRP显著高于好转组。提示死亡组患者免疫功能状态更差,全身及肺脏炎症反应更重。CD4⁺T淋巴细胞是重要的对抗PJ免疫细胞,73.1%的PJP患者CD4⁺T淋巴细胞计数<200个/μL^[12]。免疫缺陷患者对病原体的抵抗力减弱,感染后难以清除病原体,导致炎症持续存在,增加组织损伤风险,引发MODS、脓毒症等严重并发症,进一步增加死亡风险。

研究认为对伴有低氧血症的HIV阳性PJP患者,早期开始糖皮质激素治疗可减少机械通气的需要,缩短疗程,显著降低死亡率^[13-14]。但糖皮质激素辅助治疗HIV阴性PJP的益处尚有争议。Lemiale等^[10]纳入139例HIV阴性PJP患者,发现泼尼松≥1 mg/(kg·d)增加感染风险,且增加死亡率。Inoue等^[15]分析了糖皮质激素辅助治疗严重HIV阴性PJP,发现低剂量糖皮质激素(等效泼尼松平均剂量39 mg/d)与伴严重呼吸衰竭的HIV阴性PJP患者60 d死亡风险较低相关。荟萃分析显示,使用糖皮质激素能显著降低伴急性呼吸衰竭的HIV阴性PJP患者的死亡率,但在总体HIV阴性PJP患者中,使用糖皮质激素与更高的死亡率相关^[16]。最新一项多中心、随机对照试验显示,对于HIV阴性PJP患者使用糖皮质激素辅助治疗并不能显著降低其28 d死亡率,但能降低90 d病死率和气管插管机械通气风险^[17]。本研究发现,标准剂量激素组患者有创机械通气率低于小剂量激素组,但未达到统计学差异,可能是由于标准剂量激素组部分患者病程较长,入院前已经气管插管。但我们发现标准剂量激素治疗组的患者机械通气脱机率更高。

研究显示,与AIDS患者相比,CKD合并PJP患者的PJ负荷更低,但炎症反应剧烈、肺间质炎性渗出明显,病情进展迅速且预后更差^[18]。糖皮质激素具有强大的抗炎作用,可减少炎性渗出,抑制炎症细胞活化,降低炎症调节因子的产生和效能,减少炎症细胞向炎症部位聚集。在肺炎治疗中,糖皮质激素不仅通过调节肺泡巨噬细胞和中性粒细胞减轻气道及肺脏炎症反应,抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成,延缓气道重塑及肺纤维化进程,改善通气功能;还可抑制高负荷肺孢子菌的过度免疫反应和减轻肺孢子菌凋亡引起的肺损伤。因此,早期使用糖皮质激素理论上可减轻炎症反应,降低免疫反应,改善肺部氧合功能,降低因低氧血症导致的气管插管与机械通气风险。本研究也证实,使用标准剂量的糖皮质激素后,患者体温下降更快,次日体温可达正常范围,同时各项炎症指标也同步下降,部分患者避免了气管插管与机械通气,而对于已经行机械通气的患者,脱机的成功率也显著高于使用小剂量激素的患者。因此,我们建议对伴低氧血症和(或)全身炎症反应较重的PJP患者及早启动包括标准剂量糖皮质激素的辅助联合治疗。各项炎症指标的下降、氧合指数的改善和β-(1,3)-D-葡聚糖的持续下降可能用于确定停止使用糖皮质激素的时间。

本研究是目前样本量最大的单中心有关CKD继发免疫缺陷患者PJP的临床研究,发现标准剂量激素治疗组的患者机械通气脱机率更高,高热及炎症指标下降更快,死亡率显著降低。而继发感染及消化道出血等不良事件的发生率并未增加,为CKD继发免疫缺陷患者PJP的激素治疗提供了临床依据。

本研究仍有许多局限性: ① 本文为单中心回顾性研究,临床电子病历资料可能存在信息偏倚。糖皮质激素不同剂量分组基于临床实践,非随机分配,可能存在残留混杂。② 在mNGS应用之前,临床诊断PJP缺乏特异性,可能出现假阳性。③ 糖皮质激素使用的具体剂量和持续时间有一定差异。我们期待进一步设计多中心前瞻性干预性研究以明确糖皮质激素辅助治疗的获益人群亚组,探索不同人群的异质性及糖皮质激素最佳的使用剂量及疗程,验证标准剂量激素的疗效。

综上所述,CKD继发免疫缺陷PJP患者预后较差,高龄、入院第3天高热、血小板低、氧合指数低、CD4细胞计数低提示死亡风险增加。辅助使用标准剂量糖皮质激素可显著降低死亡率,提高机械通气脱机率,更快降低炎症指标,且未增加感染及消化道出血等不良事件。

参考文献

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