作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 吕琰琛

随着新冠的流行，全球已有410多万人死于 COVID-19。为了应对这一公共卫生紧急事件，目前全球已经开发了多种新冠疫苗，接种人数超过37亿例。然而，随着疫苗的推广，随之而来的副作用也逐渐引起了人们的重视。在引入阿斯利康（ChAdOx1，黑猩猩腺病毒载体疫苗）后，挪威报告了5例严重静脉血栓形成伴血小板减少，每例患者的症状均在第一次接种疫苗后7-10天逐渐显现，其中4例为脑静脉窦血栓形成。强生（Ad26人类腺病毒载体）新冠疫苗也报告了类似的情况。该综合征被称为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT），即一种以静脉或动脉血栓形成和血小板减少为特征的综合征，它被认为是接种新冠疫苗后的罕见不良反应。Scully团队2对VITT提出了以下定义：急性血栓形成和血小板减少伴D-二聚体升高（<2000μg/L为排除标准，>4000μg/L则提示高度可疑），但目前仍然缺少对该罕见副作用的详细研究。

鉴于此，2021年9月2日，Richard J Perry教授在欧洲卒中大会（ESOC）上与我们分享了这项由伦敦大学学院附属医院（UCLH）与伦敦大学（UCL）团队主导的多中心队列研究（该研究已发表：Lancet. 2021 Aug 6:S0140-6736(21)01608-1）。该研究旨在探索VITT相关的脑静脉血栓形成患者的临床特征、实验室和影像学结果，并将其与未患VITT的脑静脉血栓形成患者进行比较，同时评估VITT与预后的相关性及不同治疗方法的效果。

在这项多中心队列研究中，研究者于2021年4月至5月20日从英国43家医院共收集99名接种新冠疫苗后可疑脑静脉窦血栓形成或皮层静脉血栓形成的病例患者，其中4例患者因没有明确的脑静脉血栓形成的证据而被排除。对于最终被纳入的95例患者，研究人员详细记录其人口统计学特征、静脉血栓形成危险因素（包括ISCVT12中确定的脑静脉血栓形成危险因素）、临床特征、实验室结果、影像学结果（图1）和治疗过程，并以入院结束时的死亡或依赖性（改良Rankin评分为3-6）作为主要结果。在本研究中，入院时最低血小板计数低于150×10⁹/L，且D-二聚体最高值大于2000 μg/L的患者被归于VITT组。依据此标准，95人中70人被纳入VITT组，25人被纳入非VITT组。研究者详细记录了VITT组患者的临床特征、实验室和影像学结果，并将其与非VITT组患者以及国际脑静脉和硬膜窦血栓研究（ISCVT）队列的624名患者的历史数据进行比较。

图1

研究发现，VITT组的中位年龄（47y）低于非VITT组（57y; p=0.0045）（表1）。所有70例VITT组患者的症状都发生在第一剂阿斯利康疫苗接种后；25名非VITT组病例中，21例（85%）发生在接种第一剂阿斯利康疫苗接种后，其余4例在第一剂（3例）或第二剂（1例）辉瑞疫苗后发生。VITT组和非VITT组患者的临床特征没有明显差异。同时，和先前的研究1-3相似，研究人员发现抗PF4抗体可以作为VITT的诊断标志物（图2）。

表1

图2

研究还表明，VITT组患者在第一次静脉造影中静脉血栓数量（中位数3）高于非VITT组（2；p=0.041），简而言之，与非VITT组患者相比，VITT相关患者的静脉血栓形成更为广泛。入院时的影像学检查结果还显示，VITT组患者（10例，14%）比非VITT组患者（0；p=0.046）更有可能出现多发性静脉梗塞，也有更高的多发性脑内出血（23例，33% ；13例，12%；p=0.045）的发生率。除此之外，在70名VITT组患者中，有31人（44%）有颅外静脉血栓、动脉血栓或两者都有（其中肺栓塞和肝门静脉血栓尤为常见）；相比之下，25名非VITT组患者中，仅有1人（4%）患有颅外血栓。

在预后方面，研究人员利用改良RANKIN量表（modified Rankin score, mRS）比较了两组患者出院时的情况。根据该量表，VITT组患者中有47%（33例） 死亡或依赖他人照料（mRS 3-6），这一比例在非VITT组患者仅为16%（4例，p=0.0061）（图3）。这些都说明VITT相关脑静脉血栓形成更为凶险。

图3

在治疗手段方面，研究人员发现（表2），非肝素肠外抗凝、直接口服抗凝剂或静脉免疫球蛋白注射均有利于改善VITT组患者的病情。值得注意的是，给予非肝素肠外抗凝治疗的VITT组患者中的死亡或需要依赖他人照料的比例为36%（18例），该比例在未采取该治疗手段的VITT组患者中为75%（15例，p=0.0031）。直接口服抗凝剂治疗的VITT组患者的死亡或需要依赖他人照料的比例为18%（4例），该比例在未采取该治疗手段的VITT组患者中为60%（29例，p=0.0016）。静脉免疫球蛋白注射治疗的VITT组患者的死亡或需要依赖他人照料的比例为40%（22例），该比例在未采取该治疗手段的VITT组患者中为73%（11例，p=0.022）。

表2

整体而言，该研究首次在大规模人群中详细地描述了VITT相关脑静脉血栓形成的临床，实验室结果和放射学特征的信息。研究提示VITT组患者比非VITT组患者年龄小，同时与非VITT组患者相比，VITT组患者有更广泛的静脉血栓形成以及更高的多发性梗死、多发性脑出血和颅外血栓形成的发生率。在预后方面，VITT与不良的预后（mRS 3-6）相关，死亡率高达29%。使用非肝素肠外抗凝、直接口服抗凝剂或静脉免疫球蛋白注射均有利于改善病情，随着这些治疗方法的进一步建立，VITT相关的脑静脉血栓形成后的预后情况可能会得到改善。除此之外，研究发现，除了最低血小板计数和最高D-二聚体的标准外，抗PF4抗体、纤维蛋白原和颅外静脉血栓三个特征均与VITT诊断有明显关联。综上所述，研究者提出为了提供更加及时有效的诊疗，对于血小板计数正常（≥150×10⁹/L）、D-二聚体正常或抗PF4抗体检测阴性的患者，只要有其他证据强烈支持诊断，就可诊断为可能的VITT患者并及时采取治疗措施。

Richard J Perry教授还指出我们需要更多的研究去阐明该罕见不良反应的触发因素，并在之后的疫苗研发中尽可能规避该类问题。但他同时也强调，VITT依然是接种新冠疫苗的一个非常罕见的副作用，对于大部分人而言，接种疫苗的获益远远高于可能的风险。

参考文献：

1.Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 2021; 384: 2124–30.

2. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 2021; 384: 2202–11.

3. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med 2021; 384: 2092–101.