尿激肽原酶（Urinary Kallidinogenase，UK）可用于急性缺血性脑卒中（AIS）的治疗。2019年发表于Medicine上的一项研究，评估了UK对AIS合并糖尿病（DM）或空腹血糖调节受损（IFG）患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin量表（mRS）评分和空腹血糖水平的影响。本文重点就此项研究背景及主要结果进行介绍，以期为临床合理应用人尿激肽原酶（HUK）提供依据。

这项前瞻性队列研究共纳入113例伴糖代谢异常的AIS患者。依据是否应用HUK分为2组，HUK组58例，对照组55例。两组患者均给予脑梗死常规治疗，HUK组在常规治疗的基础上加用HUK（0.15 PNA/d，疗程10 d）。评估并比较两组NIHSS评分、mRS评分和空腹血糖水平。

结果显示HUK可显著改善合并糖尿病或糖耐量异常的AIS患者NIHSS评分，并显示出降低空腹血糖的趋势。

研究背景

据世界卫生组织（WHO）统计，脑卒中已成为全球第二大死亡原因并具有很高的致残率。缺血性卒中占所有脑卒中患者的70%~80%。因此其防治对降低卒中总体死亡率、致残率也显得尤为重要。脑梗死后的早期炎症是缺血中心区和半暗带神经元损伤的重要机制之一。另外高血糖与缺血性卒中的不良结局密切相关。血糖升高可促进炎症反应，加速主动脉粥样硬化、加重微循环障碍、抑制侧支循环的形成，导致半暗带的血液循环减少，促进半暗带神经元细胞死亡，增加梗死体积，从而加重缺血损伤。

尤瑞克林即HUK，通过激肽释放酶-激肽系统（KKS）发挥正向调节作用，可以催化低分子量激肽原水解为具有血管活性的激肽，从而激活缓激肽B1和B2受体（B1R和B2R），并引发一系列的生物学效应。B2受体激活后可通过Akt-GSK-3β-VEGF-VEGFR-2和Akt-eNOS-NO信号通路促进血管生成。激肽释放酶在缺血性脑损伤中的保护机制包括抗炎、抗凋亡，促进后肢缺血、心肌梗死和肾缺血的血管生成和神经发生。

研究结果

基线特征

两组患者在性别、年龄、高血压病史、糖尿病、冠心病、高脂血症、脑梗死和饮酒史上均无显著差异，实验室检查如同型半胱氨酸，血尿酸，超敏C反应蛋白和糖基化血红蛋白也没有显著差异。两组间吸烟史（P=0.027），空腹血糖（P=0.043）和住院时间（P=0.047）有显著差异。

治疗后NIHSS和mRS评分的变化

两组的NIHSS评分在基线时相似（P=0.820），两组治疗后NIHSS评分均降低（时间效应，P<0.05），组间比较，HUK组疗效更显著（主效应，P=0.026）。治疗后10 ~ 90天两组mRS评分均降低（时间效应，P<0.05），两组疗效相似（主效应，P=0.130）。（表1）

治疗后血糖水平变化

两组治疗后10天血糖水平均下降（时间效应，P<0.05），虽然在HUK组中观察到血糖水平下降的趋势，但未达到显著改善水平（主要效应，P=0.635）。（表1）

表1 2组患者不同时间NIHSS、mRS评分和血糖水平

患者预后相关因素的多元分析

多元分析显示，血尿酸（UA）水平>420 μmol/L（比值比[OR]: 0.053, 95%置信区间[CI]: 0.008 -0.350; P=0.002）、HUK的应用（OR:0.217, 95%CI: 0.049-0.954; P=0.043）与完全恢复（NIHSS评分降低90％-100％）独立相关。

90天mRS评分≥3的患者疗效不佳相关因素的多元分析显示基线NIHSS评分与疗效差独立相关（NIHSS 5–10， OR=4.97， 95% CI 1.258-18.823， P=0.022；NIHSS >10，OR=58.98，95% CI 5.314-654.77，P=0.001）。

讨论

以上结果表明，HUK联合常规治疗有助于改善AIS后的神经结局。这一结果得到了多元分析的支持，表明HUK是与完全恢复相关的独立因素。既往其他研究也显示，在同时接受HUK和标准治疗的患者中，NIHSS评分显著改善。另外一项研究使用MRI评估HUK在AIS患者的疗效发现，在卒中预后改善的同时观察到脑血流灌注增强、血管内皮生长因子（VEGF）和apelin表达增加，提示这可能是HUK发挥作用的机制。

本研究的第二个发现是HUK组的空腹血糖水平有下降的趋势，虽然在两组比较时没有达到显著水平。研究发现，HUK可以提高血糖的利用率，促进葡萄糖的转移，改善胰岛素敏感性。糖代谢异常在脑卒中患者中较为常见，并与脑梗死的发生和损害密切相关。在缺血性卒中试验中，高血糖动物往往表现出更高的细胞死亡，出血性转化和更大梗死体积，这可能与细胞内酸中毒、自由基增多、血脑屏障（BBB）破坏有关，后者可诱发炎症反应、导致轴突降解。在缺血性卒中发病机制中代谢途径起着关键作用，血糖水平正常时，缺血性卒中患者脑内缺血缺氧，ATP 合成减少，细胞和线粒体钙超载，引起神经元细胞肿胀、细胞器变性、膜完整性丧失，最终导致细胞死亡。当卒中患者血糖升高时，机体可形成高糖复合物，导致兴奋性因子释放增多，细胞内钙水平上调和胞质细胞色素C增加，诱导神经元死亡。另外，对于高血糖患者，由于缺血区血流停滞，乳酸积聚，更容易触发促凋亡信号，减少半暗带血流灌注，增加最终梗塞体积，并导致神经功能恶化。

脑梗死急性期应用HUK，能够选择性扩张缺血区小动脉，促进新生血管形成，增加半暗带内脑血流灌注，改善缺血区血供、氧供；同时还能抑制细胞凋亡、减缓神经元损伤、抑制血小板聚集、促进组织对葡萄糖利用，促进缺血区神经再生和血管形成；Chen 等研究结果表明，HUK 对于抑制水肿及炎性介质，改善神经功能和缩小梗死面积也有重要作用。

这项研究有一定的局限性。研究样本量小，单中心，患者未随机分组，这可能导致研究结果有些偏差。未来需要开展进一步研究以提供更多证据。

综上所述，对于合并糖尿病或糖耐量异常的AIS患者，HUK可显著改善NIHSS评分，并显示出降低空腹血糖的趋势。