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2023ESMO年会已于2023年10月24日顺利落下帷幕，作为世界范围内最具影响力的肿瘤学会议之一，多领域前沿进展于会上精彩呈现，多项肿瘤领域重要临床研究数据更新。随着NSCLC免疫治疗的发展，本次会议上早期NSCLC免疫新辅治疗的研究数据相继公布，受到了与会专家学者的广泛关注。本次会议更多的研究数据聚焦于围术期免疫治疗，如CheckMate 77T [1]、RATIONALE-315 [2]的研究结果及KEYNOTE-671 [3]的OS结果，但仍有许多问题值得进一步深入探索。
本次ESMO围术期免疫新辅助治疗进展更新
LBA1 -CheckMate 77T: Phase 3 study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIB NSCLC.
CheckMate 77T:比较新辅助尼妥珠单抗（NIVO）加化疗与新辅助安慰剂加化疗-手术-术后辅助 NIVO 或安慰剂治疗既往未经治疗、可切除的II-IIIB 期 NSCLC的III期研究
LBA56 - Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC)
围手术期帕博利珠单抗治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-671研究的总生存率
LBA58 - Pathological Response to Neoadjuvant Tislelizumab (TIS) Plus Platinum-Doublet (PtDb) Chemotherapy (CT) in Resectable Stage II-IIIA NSCLC Patients (pts) in the Phase 3 (Ph3) RATIONALE-315 Trial
RATIONALE-315 III期试验中可切除II-IIIA 期 NSCLC 患者对新辅助替雷利珠单抗 (TIS) 加铂双联 (PtDb) 化疗的病理反应
今年围术期的相关研究KEYNOTE-671、Neotorch、AEGEAN、CheckMate 77T、RATIONALE-315，均取得了阳性的研究结果，KEYNOTE-671首次公布OS结果，均充分说明了早期NSCLC患者是可以从免疫联合化疗新辅助+手术+免疫辅助治疗的“夹心饼”模式中获益。这一系列研究结果提示我们目前针对早期NSCLC治疗选择已具有多样性，包括单纯新辅助，单纯辅助，以及“夹心饼”模式，后续可以期待更多相关研究带来OS证据。
本次展示的不同研究间的实验设计方案也存在着差异，如样本量大小、临床分期不同、是否多中心、治疗方案和周期不同、随访时间不同及主要终点的区别等等，其中 KEYNOTE-671研究对象包含了全球人群、纳入了敏感突变，并且是围术期研究中唯一以OS作为主要终点的研究，为免疫治疗在需求仍未被满足的早期肺癌患者中广泛应用提供了证据支持，因此备受国际专家学者关注。
针对本次ESMO早期NSCLC免疫治疗最新进展，本报特别邀请到陈海泉教授、姜涛教授、杨迅教授针对本次ESMO公布的数据进行学术分享及观点交流。
大咖观点-陈海泉教授
陈海泉教授访谈视频
Q.本次ESMO公布了CheckMate 77T、RATIONALE-315的研究结果及KEYNOTE-671的OS结果，随着越来越多围术期免疫新辅助治疗数据的报导，您是如何看待”夹心饼”模式后续在临床中的运用前景的？
陈海泉教授
复旦大学附属肿瘤医院
在过去的化疗时代，新辅助治疗和辅助治疗这两种选择在生存获益方面的表现较为相似，在进入免疫治疗时代以后，通过KEYNOTE-671、Neotorch、AEGEAN、CheckMate-77T、RATIONALE-315等一系列研究，显示了目前对于早期非小细胞肺癌患者又有了新的“夹心饼”治疗模式可供选择，即免疫联合化疗新辅助治疗后进行手术，术后再进行免疫辅助治疗。目前我们看到的这5项研究有着不同的研究终点，其中KEYNOTE-671是目前唯一一个获得美国FDA批准的针对“夹心饼”治疗模式适应证的研究，同时也是唯一一个将生存作为主要终点的研究。在过去或正在进行的临床试验中，新辅助或辅助达到OS显著获益的研究都是较为少见的，对于早期肺癌的治疗，我认为生存获益情况是一个“金标准”，因此KEYNOTE-671的研究结果非常值得重点关注，同时我们也期待其他研究的OS数据呈现给临床医生更多的治疗选择。
另外值得注意的是，这几个研究间也存在着其他研究设计的差异，纳入患者样本量，临床分期的不同，新辅助的周期数不同，不同的化疗方案，辅助治疗期间患者接受的周期数，是否纳入了敏感突变人群，这些都需要我们去仔细研究和分析。
Q.请您就目前早期NSCLC进展，谈谈早期NSCLC尚待解决的热点问题及未来探索方向？
陈海泉教授
复旦大学附属肿瘤医院
在目前的临床实践中，对于不同分期、不同患者，我们会根据不同的具体情况去选择不同的治疗方案，如针对敏感基因突变进行选择。那么具体哪些患者适合免疫治疗，还需要一系列研究去进一步探索。此外，如果患者在前期的免疫联合化疗新辅助阶段已经达到了非常好的效果，这部分病人是否还需要术后的辅助治疗？既往有针对前期免疫辅助治疗相关研究已得到了非常好的EFS或DFS结果，根据现有数据，进一步选择病人进行适当治疗方案的选择是我们今后需要去努力探索的一个方向。
对于免疫联合化疗新辅助+手术+免疫辅助治疗这一夹心饼模式的应用在III期研究阶段目前也还存在着很多尚待解答的问题，如已达到pCR或mPR的患者还需不需要继续使用辅助治疗？敏感突变的人群是否需要在术前进行排除？免疫治疗的最佳周期数是如何判定的？怎样判定免疫治疗潜在的受益人群？对于新辅助治疗后没有按计划进行手术的患者如何避免这种情况？等等问题，这些都是“夹心饼”这一模式今后需要去探索和解答的。
大咖观点-姜涛教授
姜涛教授访谈视频
Q.请您简要描述2023ESMO刚刚公布的非小细胞肺癌围术期免疫治疗Ⅲ期研究KEYNOTE-671的OS阳性结果对中国患者的价值？
姜涛教授
空军军医大学唐都医院
从研究设计角度来看：KEYNOTE-671研究有两个亮点。一是采用免疫联合化疗新辅助+手术+免疫辅助治疗的“夹心饼”模式。另一个亮点就是KEYNOTE-671研究采用EFS+OS双终点设计，也是“夹心饼”这一治疗模式中唯一采用OS作为主要研究终点的研究设计。从研究结果来看：2023年ASCO已公布EFS阳性结果[5]，与安慰剂对照组相比，帕博利珠单抗组可显著改善患者EFS（HR=0.58, [95%CI, 0.46-0.72]; P≤0.00001）；此次ESMO展示的数据为首次公布OS研究结果，数据显示，相较于对照组，帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗辅助治疗可以显著降低患者28%死亡风险（HR=0.72, [95%CI, 0.56-0.93]; P=0.00517）。
此次OS数据的报导令人振奋， KEYNOTE-671是目前唯一一个赋予OS统计学意义且做出阳性结果的早期非小细胞肺癌围手术期免疫治疗研究。更可贵的是该研究纳入了中国患者，我们中心也有幸参与到该项研究中，相信未来能够提供更多贴合中国患者的临床实践参考。
Q.结合临床实践，请谈谈您如何进行治疗选择？早期免疫治疗如何能够更好的应用于患者？
姜涛教授
空军军医大学唐都医院
目前我们临床对于围手术期免疫治疗也积累了一定的经验，在近年来临床开展免疫治疗的过程中对其早期应用价值也十分认可。之前临床中多以新辅助免疫联合化疗为基础，术后是否继续接受免疫辅助治疗将根据不同患者的情况进行个体化的选择。术后病理缓解、临床分期，患者的PD-L1表达状态、基因突变类型，乃至患者的经济承受能力都是需要纳入考量的重要因素，治疗方案的细节十分值得深入探索和研究。当KEYNOTE-671、CheckMate 77T、RATIONALE-315等一系列研究结果公布后，也增加了我们在临床中采用免疫联合化疗新辅助+手术+免疫辅助治疗的“夹心饼“模式的信心。
采访视频-杨迅教授
杨迅教授访谈视频
Q.结合临床实践，请谈谈您早期NSCLC患者如何进行治疗选择？早期免疫治疗如何能够更好的应用于患者？
杨迅教授
浙江省肿瘤医院
目前的临床实践中已有几种治疗方式可供选择，包括新辅助方案，单纯辅助方案，以及我们比较熟悉的“夹心饼”模式，对于外科医生来说，新辅助治疗特别是免疫治疗在早期可切除的NSCLC患者中是非常重要的，能够更好地帮助患者达到根治性手术切除的目的，目前有许多研究证实了免疫治疗能够起到降期、缩瘤作用，这也正是外科医生最希望看到的效果。对于术后的辅助治疗，随着KEYNOTE-091等研究结果的公布，解决了之前的一些疑问，在临床中也有观察到患者在术后达到pCR后短期内又快速进展的情况，这些患者是否是真正达到pCR？达到pCR后如果不进行后续治疗书否能够维持？这说明在术后进行的辅助治疗还是具有一定到的必要性，因此目前“夹心饼”模式更加符合临床医生的选择。
Q.请您就目前早期NSCLC进展，谈谈早期NSCLC尚待解决的热点问题及未来探索方向？
杨迅教授
浙江省肿瘤医院
目前在临床上仍旧会面临很多问题，比如围术期免疫治疗是否能对驱动基因阳性人群起到有效治疗作用？目前KEYNOTE-671研究并没有排除这一类人群，在临床数据当中也能够看到这一部分人群很好的获益，未来通过这种联合治疗模式，并通过一些更为精准的Biomaker从基因突变人群中筛选出对免疫治疗更加敏感的群体，也能够期待很好的获益。对于术后辅助治疗，通过目前一系列研究的结果，我认为术后辅助治疗在驱动基因阳性的人群中的地位是不可动摇的。对于这一部分人群，我认为整个围术期的治疗方案还有待进一步临床试验研究。免疫治疗属于一种精准医疗模式，更多的特异性的Biomaker的探索也是一个未来需要重点关注的方向，可以帮助解决目前不同人群、不同分期如何进行方案选择的问题。除此之外，更多种类的免疫联合治疗方案未来将会开展各期临床试验，希望能够为更多患者带来更长生存、更好预后。
近年来随着大型临床研究数据结果出炉，免疫治疗药物不断在国际舞台上大放异彩，肺癌辅助治疗由此迎来新模式。本次ESMO年会早期肺癌的围手术期免疫治疗研究亮点不断，多项前沿重磅数据令人备受鼓舞，有力说明了将免疫联合方案引入早期患者的标准治疗方案中，将有助于延长生存期、获得更好预后。期待未来更多免疫辅助治疗新模式研究结果数据的呈现，为肺癌患者带来新的治疗希望！
陈海泉 教授
医学博士、主任医师、教授、博导
复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任
胸部肿瘤多学科诊治组首席专家
肺癌防治中心主任
美国胸外科学会 (AATS)会员、会员发展委员会委员（2016-2017 年）
美国胸外科医师协会(STS)国际理事（2016-2018 年）
欧洲胸外科医师协会(ESTS) 会员
亚洲胸心血管外科协会 (ASCVTS)理事
中国医师协会胸外科医师分会副会长
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、食管癌专业委员会常委
中华医学会胸心血管外科学会委员
上海医学会胸外科分会副主委
上海市抗癌协会胸部肿瘤委员会主委
J THORAC CARDIOV SUR 编委、J CANCER RES CLIN 副主编，Am J Transl Res、J Thorac Dis 编委
主持国家自然科学基金重点项 目及面上项目、市部级重点等多项科研项目
姜涛 教授
空军军医大学唐都医院胸腔外科主任
医学博士 硕士、博士研究生导师
转化医学国家重大科技基础设施（西安）特聘研究员(PI)
国家癌症中心食管癌质控委员会质控专家
空军军医大学呼吸疾病研究所副所长
陕西省医师协会胸外科医师分会会长
中华医学会西安胸外科分会主任委员
中国医师协会胸外科医师分会常委
国际食管疾病学会中国分会常务理事（CSDE）
西安抗癌学会第一届理事会理事
兼胸部肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会食管质控委员会委员
陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
《创伤外科杂志》常务编委
获国家及省部级课题九项
中国人民解放军军队院校育才奖银奖
陕西省“三秦学者”创新团队带头人
陕西省科学技术一等奖三项
杨迅 教授
浙江省肿瘤医院 肺外科副主任、主任医师
擅长肺癌、食管癌、纵隔肿瘤的微创手术及综合治疗
从事胸部肿瘤的诊断与外科及综合治疗近20年
擅长胸部肿瘤尤其是肺癌、食管癌及纵隔肿瘤的外科微创治疗
开展纵隔镜及EBUS-TBNA等诊断性手术
具有丰富的胸部肿瘤综合治疗经验
曾在日本东京大学从事1年的基础研究
发表SCI及核心期刊10余篇，主持及参与各类课题数项
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会委员
浙江省医学会胸外科学会委员
浙江省医师协会胸外科医师分会委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会委员
参考文献：
[1] T. Cascone, et al. CheckMate 77T: Phase 3 study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIB NSCLC. 2023 ESMO, LBA1.
[2] D. Yue, et al. Pathological Response to Neoadjuvant Tislelizumab (TIS) Plus Platinum-Doublet (PtDb) Chemotherapy (CT) in Resectable Stage II-IIIA NSCLC Patients (pts) in the Phase 3 (Ph3) RATIONALE-315 Trial.2023 ESMO, LBA58.
[3] Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.
[4] Forde PM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
[5] H. Wakelee, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. 389(6):491-503.
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