作者：国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院血液病科 葛健

HLH的本质是一种过度炎症反应综合征，以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH可分为原发性噬血细胞综合征（pHLH）和继发性噬血细胞综合征（sHLH）两大类。由国际组织细胞协会修订的HLH-2004诊断标准是目前公认的HLH诊断标准，该标准规定符合以下两条标准中的任何一条时即可诊断HLH：

（1）分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。

（2）符合以下8条指标中的5条或以上：

①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；

②脾大；

③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L；

④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；

⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；

⑥NK细胞活性降低或缺如；

⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；

⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。

HLH的治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的。

目前，HLH的“标准”一线治疗方案主要为以激素和依托泊苷（VP16）为基础的化疗方案。由国际组织细胞协会所制定的HLH-1994方案最初的设计是为了治疗原发HLH，但后来发现对多种类型的继发HLH也有效，因而在全世界范围内被广泛使用。HLH-1994方案的8周诱导治疗为：VP-16：150 mg/m²，1周2次，第1~2周；150 mg/m²，1周1次，第3~8周。地塞米松：10 mg·m^-2·d^-1，第1~2周；5 mg·m^-2·d^-1，第3~4周；2.5 mg·m^-2·d^-1，第5~6周；1.25 mg·m^-2·d^-1，第7~8周。其中，VP-16使用剂量可以根据患儿的病情和年龄进行适当调整。

HLH-1994方案在诱导治疗第15天加入环孢素A（CsA），而HLH-2004方案推荐从治疗初始就同时加用CsA。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会最新推荐意见，HLH-1994方案为首选诱导方案。对于部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH，可以单纯应用糖皮质激素冲击治疗。

中国范围内，儿童HLH使用较多的一线治疗方案为CCHG-HLH-2018方案，该方案由首都医科大学附属北京儿童医院牵头制定，在诱导期将地塞米松替换为甲泼尼龙并减低依托泊苷的剂量和频次以降低化疗相关并发症发生率及死亡率。目前，有关该方案治疗儿童HLH的总体反应率、远期生存以及治疗相关毒副不良事件的初步分析结果表明，CCHG-HLH-2018方案减低了化疗强度，总体疗效不劣于标准HLH-04方案，明显降低了化疗相关骨髓抑制率、真菌感染率和病死率。

以激素和依托泊苷为基础的化疗方案明显改善了HLH患者的生存率。然而，约30%~50%的患者对改方案的治疗反应不敏感，或因强烈的化疗导致严重的骨髓抑制、感染及高死亡率。另外，一些伴有重度器官损害的患者并不适合高强度的化疗，这使得需要紧急治疗的病情与治疗相关毒副作用之间的矛盾难以权衡。

此外， HLH-1994及HLH-2004方案均为国际组织细胞协会主要针对pHLH所制定，使用高强度的化疗控制病情以衔接造血干细胞移植（HSCT）。而在中国甚至亚洲地区，HLH患儿以sHLH为主，许多患儿并不一定需要进行HSCT。因此，如何在保证治疗效果的前提下，开发毒副作用较弱的更适合中国HLH患儿的治疗方案，成为中国HLH研究者们共同想要达成的目标。

随着对 HLH 发病机制研究的深入，一系列靶向药物开始逐步在临床治疗中应用，例如阿仑单抗、依马利尤单抗以及芦可替尼等。

阿仑单抗是一种以CD52为靶点的细胞毒性药物，可引发T和B淋巴细胞、NK细胞以及单核细胞/巨噬细胞的溶解。因此，阿仑单抗可能对HLH患者具有一定的治疗效果。有研究表明，对于接受阿仑单抗治疗的pHLH患儿，超过90%的患儿能够存活至接受HSCT的阶段，其中超过90%的患儿在进行移植时处于病情完全缓解状态。

依马利尤单抗是一种针对IFN-γ的单克隆抗体。2018年11月，美国食品药品监督管理局批准了全人源化的依马利尤单抗用于治疗难治性、复发性或进展性疾病，以及对常规HLH疗法不耐受的原发性HLH成人和儿童（包括新生儿及以上）患者。一项使用依马利尤单抗治疗pHLH的临床试验显示，约65%的患者对该药物有反应以及约70%的患者可进行HSCT，这说明依马利尤单抗对pHLH有效。目前，在中国范围内也已经展开了使用依马利尤单抗治疗pHLH的临床试验。

芦可替尼是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制JAK1/2-STAT1通路，阻断一系列介导HLH的病理性细胞因子的产生，如IFN-γ、IL-6、IL10等，多项临床前基础研究和小样本病例报告，相继证明RUX可有效抑制细胞因子风暴，提示RUX在HLH治疗中具有重要的临床应用前景。2020年，首都医科大学附属北京儿童医院组织细胞疾病团队在国际上率先开展了一项小样本、前瞻性临床试验，以RUX单药为一线药物，用于初诊继发性儿童HLH的临床治疗。该研究结果表明，RUX可以迅速控制HLH病情，83.3%的患儿对治疗有反应，其中66.7%的患儿完全缓解并能够持续至少6个月。

在试图为HLH患儿实施个体化分层治疗以进一步减少化疗强度的过程中，国内研究者进行了许多尝试。其中，最具有代表性的工作是由首都医科大学附属北京儿童医院组织细胞疾病团队进行的一系列临床研究。

首先，该团队在2020年开展了一项前瞻性临床试验，将芦可替尼作为HLH儿童的一线治疗药物，并根据患儿对芦可替尼的反应进行分层治疗。该研究纳入了52例HLH患儿，经过该分层方案治疗后，患儿完全缓解率达到73.1%，1年总生存率为86.4%。此外，芦可替尼治疗反应迅速，42.3%的患者单独使用芦可替尼即获得持续完全缓解，显著减少了HLH患儿接受非必要化疗的情况。研究还发现，芦可替尼一线治疗反应与HLH的基线指标分级之间没有明显相关性，但与原发病类型显著相关。特别是，与EB病毒感染相关的HLH(EBV-HLH)对芦可替尼治疗反应敏感，尤其是初次爆发性EBV感染相关的HLH患者疗效显著，这表明芦可替尼在儿童HLH和成人HLH中的疗效可能存在显著差异。该研究发表在血液领域权威期刊《BLOOD》上，并在该期刊的当期述评中得到国际同行的高度认可，被视为HLH治疗领域的一个重大进步。

此外，针对pHLH患儿，该团队还探索了基于芦可替尼的治疗方案，使约40%的患儿可以在不依赖VP16的情况下成功进行HSCT。这项研究发表在血液学领域的权威期刊《Haematologica》，并在当期配发的述评中被认为进一步拓宽了HLH的治疗策略。

在此基础上，该团队进一步对不同类型的HLH进行分层治疗，目前已初步建立了基于芦可替尼的儿童HLH分层治疗体系。在2022年，该团队牵头开展了全国多中心的儿童HLH分层治疗临床试验，目前已有超过200名HLH患儿受益，这意味着中国儿童HLH正在迈入个性化精准治疗的新时代。    

（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院血液病科张蕊主任医师审校）