帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗可显著提高局部晚期食管鳞癌患者的病理缓解率，安全性良好，2 年生存率达 91%。且发现外周血 TRGC2+ NKT 细胞可作为预测免疫疗效的潜在生物标志物，为食管癌治疗模式革新提供了突破性证据。

中国原创研究 KEYSTONE-001：新辅助免疫化疗改写食管鳞癌治疗格局。

食管癌是中国高发恶性肿瘤，传统新辅助放化疗（nCRT）虽提高手术切除率，但 5 年总体生存率仍不足 30%，且存在毒性叠加、患者依从性差等问题。近年来，免疫检查点抑制剂在晚期食管癌中展现出显著疗效，但其在新辅助阶段的应用尚缺乏高质量证据。姜宏景教授团队牵头开展的KEYSTONE-001 试验，首次前瞻性探索“帕博利珠单抗联合低剂量化疗（TP 方案）”作为新辅助治疗的疗效与安全性，为局部晚期食管鳞癌（ESCC）提供了全新治疗范式。该研究成果发表于Cancer Cell，被国际权威期刊评为 “食管癌新辅助治疗领域的里程碑式突破”。

该研究纳入47例局部晚期（Ⅲ期）可切除ESCC患者。患者接受3个周期的帕博利珠单抗联合低剂量化疗，随后通过达芬奇机器人辅助手术切除病灶。主要终点为安全性和主要病理缓解率（MPR），次要终点包括病理完全缓解（pCR）率、总生存（OS）期和无病生存（DFS）期。此外，研究通过单细胞测序、流式细胞术及类器官模型探索生物标志物。

研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗方案的安全性良好，未发生3级及以上不良事件。在接受疗效评估的患者中，MPR率达到72%，pCR率达到41%。经过27.2个月的中位随访，2年OS和DFS分别为91%和89%，该方案不仅显著提高了病理缓解率，还可能为患者带来长期生存获益。同时，研究发现外周血中TRGC2+ NKT细胞的比例在治疗反应良好的患者中显著增加，并通过类器官模型和外部数据集进一步验证了其作为疗效预测生物标志物的潜力。

该试验的成功为ESCC的治疗提供了新的思路和策略。首次证实免疫联合化疗可替代传统 nCRT，且毒性更低、患者耐受性更好，为不耐受放疗或医疗资源有限地区提供新选择。达芬奇机器人手术实现系统性淋巴结清扫，提高病理分期准确性，为疗效评估奠定基础。而TRGC2+ NKT 细胞作为首个外周血预测标志物，通过外部队列验证，可指导个体化治疗决策，避免无效治疗。

KEYSTONE-001研究是中国学者在食管癌免疫治疗领域的里程碑突破，其成果不仅为局部晚期ESCC患者提供了更优的新辅助选择，更通过转化医学研究开辟了疗效预测新方向。彰显了中国临床科研的创新实力，为全球食管癌治疗贡献了东方智慧。期待后续Ⅲ期数据进一步验证其价值，推动个体化精准治疗时代的到来，免疫新辅助治疗有望成为局部晚期食管鳞癌的标准治疗范式。

食管癌作为我国高发特色肿瘤，全球53%新发病例集中于此，其中90%为食管鳞状细胞癌（ESCC）。传统新辅助放化疗（nCRT）虽为标准方案，但术后复发率高达35%-50%，且30%-50%患者因放射性损伤、骨髓抑制等毒性被迫中断治疗。如何突破疗效瓶颈？KEYSTONE-001研究通过"免疫觉醒+化疗增效+精准手术"三位一体模式，为局部晚期ESCC提供了中国解决方案。

研究构建了“低剂量免疫化疗+达芬奇机器人手术”的双轮驱动体系：

46例可评估患者中，72%达成主要病理缓解（MPR），41%实现病理完全缓解（pCR），较传统nCRT提升近一倍。中位随访27.2个月显示，2年总生存率（OS）与无病生存率（DFS）分别达91%（95% CI 79-97%）和89%，且无治疗相关死亡事件，验证了"去放疗化"策略的安全优势。患者营养风险指数（NRI）提升30%，吞咽困难症状缓解率85%，凸显人文关怀价值。

此外通过单细胞测序与类器官模型，首次发现TRGC2+ NKT细胞亚群是预测疗效的关键标志物

研究立足中国ESCC特征（高侵袭性、分期晚），实现三大突破：

在中国，食管癌是威胁人民健康的重大公共卫生问题。据统计，全球每年新发食管癌病例中超过50%来自中国，其中90%为食管鳞状细胞癌（ESCC）。这类肿瘤恶性程度高、侵袭性强，多数患者在确诊时已处于局部晚期，亟需更高效、低毒的治疗方案。

传统新辅助放化疗虽为局部晚期ESCC的标准治疗，但其疗效却长期停滞不前：术后复发转移率高达35%-50%，且放疗引发的放射性食管炎、肺炎等严重并发症发生率超过40%。姜宏景教授在临床实践中观察到，许多患者因无法耐受放化疗的毒副作用而被迫中断治疗，甚至失去手术机会。“我们迫切需要一种更温和、更精准的治疗模式，既能有效控制肿瘤，又能保护患者的生活质量。”姜宏景教授回忆道。

2018年，KEYNOTE-181研究证实帕博利珠单抗在晚期食管癌二线治疗中的突破性疗效，这为姜宏景团队提供了新思路：能否将免疫治疗前移至新辅助阶段，通过激活患者自身免疫系统，联合低剂量化疗实现“1+1>2”的效果？

然而，这一设想面临多重挑战：免疫治疗在早期肿瘤中的应用尚无先例，化疗剂量如何调整才能兼顾疗效与安全性？团队查阅大量文献后发现，低剂量化疗可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、募集T淋巴细胞，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。基于此，团队创新性地设计了“帕博利珠单抗+低剂量紫杉醇+顺铂”三药联用的方案，并通过动物实验验证了其安全性。

研究纳入47例局部晚期ESCC患者，采用3周期新辅助治疗后接受达芬奇机器人辅助手术。姜宏景教授坦言：“机器人手术的精准性是确保病理评估准确性的关键，但这也对团队提出了更高要求——既要追求肿瘤根治，又要最大限度保留器官功能。”

研究结果令人振奋：46例可评估患者中，72%达到主要病理缓解，41%实现病理完全缓解，2年OS率和DFS率分别达91%。更令人惊喜的是，所有患者均未出现3级以上治疗相关不良事件，仅有1例发生3级肺炎。“这颠覆了我们对免疫治疗毒性的认知，”姜宏景教授感慨，“低剂量化疗不仅降低了毒性，还通过重塑肿瘤微环境提升了免疫治疗效能。”姜宏景教授说：“我们希望用中国方案解决世界难题，让全球食管癌患者共享中国创新成果。”

从临床痛点到科学突破，从技术创新到人文关怀，KEYSTONE-001研究见证了一支中国团队十年磨一剑的坚守。它不仅是食管癌治疗史上的重要里程碑，更诠释了“以患者为中心”的科研真谛——唯有扎根临床需求，才能让科技创新真正闪耀生命之光。

姜宏景教授

天津医科大学肿瘤医院

教授、博士生导师、博士后合作导师，同时也是天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤微创外科科主任。

主持国家级重点研究项目1项（Y-MSDZD2021-0239），天津市京津冀研究项目1项，院级重点研究项目3项，均为食管癌的病因和新辅助治疗等机制和临床研究，有较强的承担科研项目的能力。在国际肿瘤学权威杂志发表多篇 SCI 论文，累计影响因子大于100，单篇最高影响因子48.8。

在学术及行业领域，担任多项重要社会职务：身为天津市抗癌协会食管癌专业委员会主任委员，引领区域内食管癌防治研究工作；作为中国抗癌协会食管癌专业委员会委员、中华医学会胸心血管外科分会食管疾病学组委员、中国医师协会胸外科医师分会委员、国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员、International society for diseases of esophagus会员，积极参与全国食管癌诊疗规范制定与学术交流；在新兴领域，担任中国医师协会医学机器人医师分会常务委员，推动食管癌微创治疗技术创新；在肿瘤康复领域，担任中国抗癌协会胸腺肿瘤综合康复委员会常务委员，助力完善肿瘤患者综合管理体系。

由姜宏景主任领衔的食管肿瘤微创外科团队，组建了一支以青年科学工作者和研究生为主，主要研究方向为食管癌外科治疗和放、化疗的临床研究及转化研究。汇聚临床与科研人才共17人，团队成员涵盖了临床和基础科研多个岗位，其核心成员包括1名教授、3名副主任医师、1名专职科研助理、1名主治医师、3名住院医师、及5名研究生、3名博士生。形成"传帮带"式发展格局。临床医生队伍中，高级职称占比60%，年均主刀手术500余例，专科诊疗水平居区域前列。

在姜宏景主任"医教研协同"理念引领下，团队构建了"临床需求驱动-科研反哺临床"的创新模式。博士生团队聚焦食管癌免疫治疗机制研究；临床组创新开展达芬奇机器人微创手术。我们秉持"精诚、创新、协作"的核心文化，通过每周MDT多学科讨论、每月科研沙龙、每季度国际学术交流，打造开放包容的成长平台。致力于推动我国消化道肿瘤诊疗水平的国际化进程。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

END

中国医学论坛报 黄琳琳整理