作者：北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 饶慧瑛

在直接抗病毒药物（DAA）治疗丙型肝炎的时代，基因1型（GT1）患者不再是最难治的，GT3型患者已成为所有基因型中应答率最低的一种，尤其是基因3b型合并肝硬化患者。
本届 AASLD 大会上发布了多项关于GT3型 DAA 治疗以及 GT3型患者临床特征和临床结局的研究数据。

GT3b患者疾病进展风险更高

全球范围内，GT3是丙型肝炎病毒（HCV）感染患者第二常见的基因型。在其他国家，GT3以 3a亚型为主，而在中国，GT3包括 3a和3b亚型。

北京大学人民医院魏来教授团队研究发现，GT3型、尤其是GT3b型患者 HCV感染与肝脏疾病进展风险增加相关。该项全国性丙型肝炎队列（CCgenos研究）中，研究者自2011年起对512例患者进行了5年随访。研究结果显示，尽管 GT3型患者平均年龄（39.5岁）小于 GT1 患者（46.9岁），但GT3患者的疾病进展早于GT1 患者约 10年（27.1 年对 35.6 年）；同样，与 GT2型患者相比，GT3患者的疾病进展也更快。而在GT3患者中，GT3b患者的疾病进展风险更高。

该研究中疾病进展定义为（出现以下一种或多种情况）：①基线无肝硬化患者在随访中出现肝硬化；② 基线肝硬化患者随访中Child-Thrcotte-Phgh（CTP）评分升高2分及以上；③ 代偿期肝硬化进展到失代偿期肝硬化；④ 发生肝细胞肝癌；⑤ 进行肝移植；⑥死亡。

中国GT3b患者的DAA治疗效果如何？

此次会议报道了泛基因型药物索磷布韦/维帕他韦（velpatasvir）治疗中国GT3患者的疗效。该项单臂、开放性、Ⅲ期临床试验纳入264例接受索磷布韦/维帕他韦治疗的中国GT1~6型慢性丙型肝炎患者（包括无肝硬化和代偿期肝硬化患者），其中GT1 82例（31%），GT2 61例（23%），GT3 59 例（22%），GT6 62例（24%）。结果显示，所有患者的整体12周持续病毒学应答（SVR12）为96%，其中 GT1、GT2、GT6 患者的SVR12均为100%，但是GT3患者的SVR12为83%。在GT3患者中，3a型代偿期肝硬化患者的SVR12为100%, 无肝硬化患者SVR12为90%（1例患者脱落）；3b型无肝硬化患者的 SVR12为 96%，而代偿期肝硬化患者的SVR12仅为50%，这可能与耐药相关置换（RAS）有关。
此外，魏来教授团队也分析了未经DAA治疗的GT3患者NS5A区RAS，并评估了全球GT3序列RAS存在的特点。CCgenos研究纳入了 90 例未经 DAA治疗的GT3慢性丙型肝炎患者，包括 37例 GT3a型，53例 GT3b型。

该研究采用两种测序方法：① 经巢氏聚合酶链反应（PCR）法扩增HCV NS5A目的片段序列后直接测序；② 第三代PacBio RS DNA测序系统对目的片段进行深度测序。

研究结果显示，54例（60%）慢性丙型肝炎患者至少存在一个 RAS，GT3b型出现RAS的频率明显高于 GT3a型。GT3a患者中发现1例（2.70%）存在耐药相关单个氨基酸替代位点A30K，在GT3b型患者中发现 2 例（3.77%）。 50 例（94.34%）患者同时存在A30K 和 L31M 双位点的RAS，未发现其他位点的RAS。
研究者通过美国国家生物技术信息中心（GenBank）数据检索得到540条HCV全基因组序列，其中存在A30K和L31M双位点的 RAS见于除 GT3a 型外的17条（3.15%）亚型序列，包括11条3b型序（91.67%），1 条3d型序列（100%），3条3g型序列（75%），1条3i型序列（16.67%），1 条 3k型序列（100%）。NS5A区同时存在 A30K 和 L31M双位点的 RAS 主要见于GT3b 型患者。该双位点RAS 的同时存在可能是GT3慢性丙型肝炎患者难治的原因之一，值得进一步深入研究。