作者：天津医科大学总医院  胡汉 孟新民  

点评：天津医科大学总医院  董劭壮

胡汉（天津医科大学总医院心内科研究生在读）

孟新民（天津医科大学总医院心内科青年医师，医学硕士）

点评专家：董劭壮（天津医科大学总医院心内科主治医师，医学博士）

研究背景

氯吡格雷是一种广泛用于PCI术后的抗血小板药物，其在人体内需在细胞色素P450酶（Cytochrome P450，CYP450）的催化下，经过两次生物转化，代谢为含有巯基的活性形式。其中CYP2C19酶在氯吡格雷的两次生物转化中均发挥着重要作用。遗传药理学研究表明，CYP2C19基因的多态性与氯吡格雷在人体内的代谢水平密切相关。最常见的功能缺失型（loss-of-function，LOF）等位基因为CYP2C19*2和*3（文中简称*2，*3），其编码的蛋白无催化活性。前期研究表明，接受氯吡格雷治疗的CYP2C19 LOF（文中简称LOF）基因携带者仍存在血小板残余高反应性（high residual platelet reactivity，HPR），并且在PCI术后的患者中，携带CYP2C19 LOF等位基因的患者MACE事件和支架内血栓的发生风险更高，而替格瑞洛和普拉格雷等新型P2Y12受体抑制剂能够有效降低HPR的发生。鉴于CYP2C19 基因多态性对患者HPR及其预后的影响，是否需要根据患者基因型进一步改善双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）的策略，还有待进一步探讨。 

主要研究者：Naveen L. Pereira，医学博士，梅奥诊所罗彻斯特心血管疾病学系医学教授、分子药理学和实验治疗学系药理学副教授

试验设计

TAILOR-PCI（Tailored Antiplatelet Initiation to Lessen Outcomes due to Decreased Clopidogrel Response After Percutaneous Coronary Intervention）研究是一项多中心、开放标签、前瞻性、优效性的随机对照临床试验，该试验旨在检验假设：在需要接受PCI治疗且携带CYP2C19 LOF基因的患者中，同传统的DAPT治疗策略相比，根据患者的基因型（是否携带LOF基因）来指导DAPT治疗，能够将LOF基因携带者MACE事件的发生风险降低50%。主要入选标准为需要接受PCI治疗和至少12个月DAPT治疗的ACS或稳定型CAD患者。受试者随机分入传统治疗组（Conventional therapy，CT；n=2641）和基因型指导治疗组（Genotype-guided therapy，GG；n=2635）。CT组用药前不进行基因型检测直接给予氯吡格雷 75mg qd；GG组中，对*2或者*3携带者：予替格瑞洛90mg bid；对非*2或者*3携带者：予氯吡格雷 75mg qd。通过收集GG组受试者的口腔试子进行基因分型检测，收集所有受试者的血液样本以在受试者抗血小板治疗结束后进行基因分型检测。主要终点为主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)，包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓和再发的严重心肌缺血，次要终点为大出血和小出血事件（按TIMI出血分级）。分别于受试者出院时、PCI术后1个月、6个月和1年时对患者进行随访。

图1.试验设计

试验结果

CT组和GG组受试者的中位年龄均为62岁。受试者来自于美国、韩国、加拿大和墨西哥四个国家。同CYP2C19 LOF次要等位基因频率的种族差异特征一致（东亚人群比例较高），尽管两组中东亚人群所占比例较少（CT组：22%，GG组23%），但两组中CYP2C19 LOF携带者东亚人群占比较高（CT组38%。GG组38%）

图2和图3.基线特征

同CT组相比， 12个月时GG组MACE事件的发生风险降低了34%，但两组差异无统计学意义（P=0.056）；而3个月时，同CT相比，GG组MACE事件的发生风险降低了80%（HR=0.21，P=0.001）。此外，两组出血事件的发生率差异无统计学意义。 

图4.CT组和GG组主要终点事件发生风险比较

在预先设定的敏感性分析中,将研究期间受试者发生的每一次主要终点事件（而非“第一次事件发生时间”）都纳入统计学分析，结果表明，同CT组相比，GG组缺血事件的发生风险降低了40%（HR=0.60，95%CI：0.47-0.89，P=0.011）。

图5.亚组分析

亚组分析中分别纳入了冠心病的类型、受试者年龄、性别、是否吸烟、糖尿病、种族、入组地区、BMI、心衰史、eGFR以及出院时是否使用质子泵抑制剂等因素，而其结果表明，每个亚组中MACE事件的发生率均无统计学差异。 

试验结论

在需要接受PCI治疗且携带CYP2C19 LOF基因的ACS和稳定型CAD患者中，与传统DAPT治疗策略相比，基因型指导的DAPT疗策略并不能使患者PCI术后1年缺血事件的发生风险降低50%。然而，在PCI术后3个月时，基因型指导的双联抗血小板治疗策略仍能够显著降低患者缺血事件的发生风险。此外，两种治疗策略的出血风险相近似。TAILOR PCI研究后续随访仍在继续，基因型指导的DAPT治疗策略对患者的远期效益有待进一步评估。

点评 

氯吡格雷属于噻吩并吡啶类药物，作用于血小板的ADP P2Y12受体，抑制ADP诱导的血小板聚集，发挥抗血栓作用。从问世至今已有20余年的历史。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肠道吸收后，85%被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，剩余15%需经过肝脏细胞色素P450酶（CYP）代谢，经过两步生物转化作用，才能形成有活性的代谢产物而发挥作用。参与代谢反应的CYP1A2、2B6、2C19和3A4/5中，2C19的作用最为重要。野生型2C19为*1/*1（636 GG，681 GG），*2（681 G→A）、*3（636 G→A）为无义突变，*17（-806 C→T，-3402 C→T）为功能增强型突变。根据基因型的不同，可分为超快代谢型（ultra metabolism，UM；*17/*17或*1/*17）、快速代谢型（extensive metabolism，EM；*1/*1）、中间代谢型（intermediated metabolism，IM；突变杂合型，*1/*2或*1/*3）和慢代谢型（poor metabolism，PM；突变纯合型，*2/*2或*2/*3或*3/*3）。临床中约18%～45%的人群为中间代谢型，2%～15%的患者为慢代谢型，均与氯吡格雷低反应性显著相关，导致氯吡格雷抑制血小板聚集的效果减弱。我国人群中间代谢型约占50%、慢代谢型约占10-15%，意味着氯吡格雷低反应患者的比例可能在60%以上，远远高于欧美国家。

尽管氯吡格雷CYP2C19基因型的差异，会影响抑制血小板聚集的效果，但其与临床事件的相关性尚不明确。一方面，有研究认为只有在慢代谢型的患者，氯吡格雷抗血小板效果出现明显下降，从而增加了心血管事件的风险，而中间代谢型的患者的心血管事件率并没有变化。另一方面，基因型的影响可能在高危人群（糖尿病、高龄、复杂动脉粥样硬化病变等）中更为突出。那就意味着，在慢代谢型的高危人群，更有可能看到基因型对氯吡格雷抗血小板效果的影响。

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素CYP2C19基因型的影响而直接发挥抑制血小板聚集作用。目前PCI指南推荐，对于中间代谢型或慢代谢型高危人群，可以考虑使用更强效的P2Y12受体拮抗剂，如替格瑞洛和普拉格雷。根据基因型来选择药物，是否影响心血管事件的结局，TAILOR-PCI研究是这方面第一个真正意义上的大规模RCT研究。在PCI随访一年以后，存在功能缺陷突变的患者，替格瑞洛使MACE风险下降34%，但未达到统计学差异。但在随访3个月时的MACE发生率，或用“复发事件”替代“首发事件”后的事件发生率，替格瑞洛的效果都显著优于氯吡格雷。

有几方面因素可能会影响到结果的判定：

1、本研究替格瑞洛组的MACE发生率只有4%，低于PLATO研究中的9.8%，也低于PEGASUS研究的7.85%。提示人群心血管病危险度可能低于既往研究，有可能削弱基因型对氯吡格雷影响的强度。

2、因为中间代谢型对氯吡格雷的临床效果可能没有明显影响，所以在本研究中将中间代谢型和慢代谢型一并统计，有可能稀释了基因突变的不利影响。

3、除CYP2C19之外，仍有许多影响氯吡格雷效应的因素，如CYP3A4、P2Y12受体、多耐药转运蛋白-1（ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）的基因的多态性，还有诸多非基因的因素，如年龄、糖尿病、药物用量及依从性、吸烟和药物间相互作用等。有可能增加受试样本的异质性。

尽管存在着众多的混杂因素，替格瑞洛仍显示出降低心血管事件的趋势，并且没有增加出血事件，在考虑到可能存在多种影响氯吡格雷疗效的因素时，替格瑞洛仍然可以作为抗血小板治疗P12Y12受体拮抗剂的首选。药物遗传学反映出不同个体对氯吡格雷反应的差异，是未来深入研究精准医疗的方向。在国人CYP2C19变异发生比例偏高的情况下，这种研究具有更重要的临床价值。慢代谢型选择强效药物是否增强抗血栓疗效，快代谢型选择强效药物是否增加出血风险？这些问题还需要继续探究，目前尚无明确的答案。

团队介绍

天津医科大学总医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。天津医科大学总医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。