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作者:上海交通大学医学院附属仁济医院 金海姣 王琴 倪兆慧
摘要:贫血在中国非透析依赖的慢性肾脏病患者中十分普遍,其患病率随着肾功能减退进展逐渐升高。慢性肾脏病贫血的知晓率低、治疗率低、治疗时机晚、治疗后的达标率低,是慢性肾脏病患者肾功能减退进展、心血管疾病和死亡的独立危险因素,严重影响非透析慢性肾脏病患者的远期预后。非透析依赖的慢性肾脏病患者贫血的早期筛查、早期治疗和长期管理,是提高治疗达标率、改善患者预后的关键。加强对患者的沟通和宣教,结合疾病特点、临床疗效和患者意愿等因素制定治疗方案,充分利用移动信息技术进行实时、动态监测,有利于非透析依赖的慢性肾脏病患者贫血的长期管理。
关键词:贫血;慢性肾脏病;非透析依赖;长期管理
贫血在我国非透析依赖的慢性肾脏病(NDD-CKD)患者中普遍存在,其患病率随着肾功能减退的进展而逐渐升高。NDD-CKD患者贫血的知晓率低、治疗率低、治疗时机晚、治疗后的达标率低,是导致NDD-CKD患者预后不良的重要原因。因此,NDD-CKD患者贫血的长期管理至关重要。
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中国NDD-CKD贫血患者的现状及特点
1.1 NDD-CKD患者贫血的患病率 贫血在NDD-CKD患者中十分普遍,其患病率随着患者的肾小球滤过率(GFR)下降而升高。根据美国国家健康与营养调查(NHANES)超过15000例调查对象的数据,当患者的估算肾小球滤过率(eGFR)为60 mL/(min·1.73 m2)时,贫血的患病率为1%,当eGFR为30 mL/(min·1.73 m2)时,贫血的患病率增至9%,当eGFR为15 mL/(min·1.73 m2)时,贫血的患病率增至33%~67%。中国CKD患者贫血患病率显著高于普通人群,目前研究报道我国NDD-CKD患者贫血患病率为28.5%~94.9%。2009年上海市浦东新区进行的抽样调查显示,3326例18岁以上社区居民中贫血患病率1.7%,其中532例CKD患者的贫血患病率为3.0%。另一项多中心、横断面调查,纳入上海市25家医院2420例年龄在18~75岁之间的NDD-CKD患者,发现NDD-CKD患者贫血的患病率为52%,其中CKD 1~5期贫血患病率分别为22.4%、30.0%、51.1%、79.2%和90.1%。
1.2 NDD-CKD患者贫血的知晓率 我国多中心横断面调查显示,NDD-CKD患者贫血的知晓率为67%。随着CKD进展,贫血的知晓率逐渐增加,CKD 1~5期贫血知晓率分别为43.9%、55.2%、61.4%、73.2%和82.4%。
1.3 NDD-CKD患者贫血的治疗率 我国NDD-CKD患者贫血诊治情况仍不容乐观。在我国一项对2420例NDD-CKD患者的调查组,只有39.8%的贫血患者接受促红细胞生成素(EPO)治疗,27.1%的患者接受铁剂治疗,22.7%的患者血红蛋白(Hb)<70 g/L时才开始治疗。而贫血的治疗率随着CKD进展而增加。接受贫血治疗的患者比例在CKD 1~5期分别为19.4%、11.4%、26.9%、46.3%和73.0%。
1.4 NDD-CKD患者贫血治疗的达标率 在NDD-CKD患者中,如将Hb靶目标值定为110~120 g/L,在12559例接受治疗的患者中,仅有8.2%的患者达到靶目标值,如将Hb靶目标值定为100~120 g/L,则治疗达标率为26.4%。2018年全国血液净化病例信息登记系统数据显示,血红蛋白水平在110~120 g/L的NDD-CKD患者占11.6%,血红蛋白水平在100~120 g/L的NDD-CKD患者占29.8%。
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NDD-CKD患者发生贫血后对远期预后的影响
2.1 NDD-CKD患者发生贫血后对生存率的影响 贫血是NDD-CKD患者死亡的独立危险因素。即使是轻度贫血也能导致NDD-CKD患者死亡风险增加。对3项队列研究进行分析,共纳入无贫血NDD-CKD[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]患者1031例,随访3年,研究结果显示:校正多因素后,与非贫血患者相比,轻度贫血和重度贫血的全因死亡风险分别升高至55%和83%。此外,贫血还会加重NDD-CKD患者炎症状态,从而影响CKD患者的远期预后。
2.2 NDD-CKD患者发生贫血后对肾脏疾病的影响 上述队列研究中,校正多种因素后,与非贫血患者相比,轻度贫血和重度贫血的终末期肾脏病(ESRD)进展风险分别升高至42%和73%。一项随机、多中心、开放标签的对照的研究,纳入321例年龄≥20岁的NDD-CKD患者,分为高Hb组(161例,110 g/L≤Hb<130 g/L)和低Hb组(160例,90 g/L≤Hb<110 g/L),随访144周,结果显示,在NDD-CKD患者中,高Hb水平患者Hb,NDD-CKD水平患者的肾脏生存率明显优于低患者维持较高Hb目标水平能更好地保存肾功能。
2.3 NDD-CKD患者发生贫血后对心血管疾病(CVD)的影响 贫血能够增加NDD-CKD患者患CVD的风险。一项前瞻性队列研究纳入951例NDD-CKD患者,根据是否存在贫血或有无缺铁情况分为4组,随访19个月,结果显示,无论是否合并铁缺乏,Hb<100 g/L可显著增加NDD-CKD患者心血管死亡风险。
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目前中国NDD-CKD贫血患者管理中存在的问题
3.1 医生方面 目前,我国近50%的NDD-CKD患者在Hb<80 g/L、近30%的NDD-CKD患者在Hb<70 g/L时才启动贫血治疗,提示NDD-CKD患者的贫血筛查和早期诊断仍需加强。此外,临床医生在诊治中应明确,贫血不仅是肾脏疾病重要的并发症,也是常见的合并疾病。考虑到肾性贫血的诊断是排他性的,临床上不能只要CKD患者合并贫血,就诊断为肾性贫血,只有排除CKD患者合并的营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血及血液系统疾病导致的贫血后,才能诊断肾性贫血,从而给予合理的治疗方案。此外,诊断肾性贫血后,还应进一步诊断是否存在营养不良、炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进等加重肾性贫血的危险因素,这也是肾性贫血规范化治疗的基础。复查和随访是NDD-CKD患者长期维持Hb水平的重要环节,目前我国重要的肾脏病数据登记系统多为每年发布1次数据登记报告,难以实时、动态地反映CKD患者贫血情况,不利于患者贫血的及时纠正。
3.2 患者方面 一项队列研究纳入456例年龄≥18岁的CKD患者,旨在通过在线调查的方式了解中国CKD和贫血患者的病例特征,结果显示,在贫血患者中,46.6%的患者表示不知道自己的Hb水平,9.5%的患者表示在过去1年里没有进行Hb水平监测;在非贫血患者中,这一比例分别为53.1%和26.3%。这项研究提示,NDD-CKD患者贫血临床管理存在问题:约50%患者对自身贫血疾病情况不了解。对疾病的知晓率低、重视的程度不足、家庭支持度低可能是导致患者的顺应性下降的关键。
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解决问题的方案
4.1 早期诊断、早期治疗、长期治疗 一项前瞻性、多中心、观察性研究中,根据治疗开始时的非透析贫血患者的Hb水平分为3组(100 g/L≤Hb<110 g/L组、90 g/L≤Hb<100 g/L组、Hb<90 g/L组),主要终点是首次发生任何肾脏事件的时间,其中肾脏事件定义为开始肾脏替代治疗、血清肌酐水平加倍或eGFR测量<6.0 mL/(min·1.73 m2)。研究结果提示,早期贫血治疗可降低肾脏事件发生风险,且当Hb<90 g/L才起始贫血治疗显著增加NDD-CKD患者肾脏事件发生风险达到1.52倍。另一项观察性初始队列研究,纳入6348例NDD-CKD患者,采用动态模型对4种不同的贫血治疗时机进行评估,即立即开始、Hb<110 g/L时开始、Hb<100 g/L时开始和当前实践现状模式,主要结果是全因死亡率、次要结果是心血管事件的首次发生率。
多因素Cox回归分析显示,与当前实践现状模式相比,当Hb<100 g/L或Hb<110 g/L时启动贫血治疗,死亡风险分别降低10%(HR 0.9,95%CI 0.86~0.94,P<0.0001)和17%(HR 0.83,95%CI 0.79~0.89,P<0.0001)。可见,贫血的早期诊断、早期治疗有助于改善NDD-CKD患者的远期预后。
多项国内外临床实践指南强调了加强CKD贫血监测,从而早期诊断、早期治疗和长期管理的必要性。2006年美国肾脏基金会肾脏疾病结果质量倡议(KDOQI)CKD贫血临床实践指南推荐:CKD患者至少每年做1次贫血检查;促红细胞生成刺激剂(ESAs)初始治疗阶段的患者至少每月1次Hb检测,ESAs维持治疗阶段或没有使用ESAs治疗的患者至少每3个月1次Hb检测。
2012年肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)CKD贫血临床实践指南推荐Hb检测频次:不合并贫血的CKD患者中,CKD 3期患者至少每年1次,CKD 4~5期非透析患者每年至少2次,合并贫血但没有使用ESAs治疗的CKD 3~5期非透析患者至少每3个月1次;ESAs初始治疗阶段的患者至少每月1次;ESAs维持治疗阶段的非透析患者至少每3个月1次。ESAs治疗期间至少每3个月评估1次铁状态,包括决定开始或继续铁治疗;在开始或增加ESAs剂量、失血、静脉注射铁后监测反应时,以及铁储备可能耗尽的其他情况下,应更频繁地检测铁状态。
2020年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)肾性贫血临床实践指南建议常规测量Hb水平以筛查贫血:非透析的CKD 4~5期患者至少每年检测2次,CKD 3期患者至少每年检测1次。
《中国肾性贫血诊治临床实践指南(2021版)》明确推荐:3期以上CKD患者应常规进行贫血筛查。合并贫血和贫血初始治疗阶段的CKD患者,至少每月检测1次血常规、网织红细胞计数以及血清铁蛋白(SF)和转铁蛋白饱和度(TSAT)。贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的CKD患者,至少每3个月检测1次血常规以及SF和TSAT。
需要指出的是,由于缺少低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF‐PHI)相关的临床研究证据,该指南提出的肾性贫血的监测指标、频率及治疗靶目标,均是依据ESAs的循证证据。然而,HIF-PHI与ESAs具有不同的药理作用,指南提出的监测指标、频率及治疗靶目标是否适用于HIF-PHI治疗?这些问题还有待于今后HIF-PHI的临床实践和临床研究。
4.2 加强患者沟通及教育 加强针对NDD-CKD患者的教育,提高CKD贫血的知晓率和重视程度,是加强NDD-CKD患者贫血管理的重要手段。治疗方案的制定应充分结合疾病特点、临床疗效和患者意愿等因素;此外,CKD贫血发病机制复杂,低氧诱导因子(HIF)为氧感知通路中的核心调节因子,通过使用HIF-PHI稳定HIF表达,可从多个环节纠正导致贫血的相关因素,如促进EPO生成,改善机体对铁的吸收、代谢和转运,纠正血红蛋白的同时可减少静脉铁剂的用量,且不受微炎症状态的影响;同时考虑到治疗的便利性、患者依从性和对皮下及静脉注射抵触程度等主观意愿,可酌情选用口服罗沙司他。
此外,上海交通大学医学院附属仁济医院曾牵头在全国建立并推广首个基于移动信息技术的透析贫血登记微管理系统,实时、动态反映患者贫血情况。研究结果显示,随访28个月时每月Hb检测率由54.2%上升至73.6%,Hb达标率由47.5%上升至56.1%,平均Hb水平由108 g/L上升至111 g/L,相邻两月平均Hb波动平均差值不超过1.3 g/L。尽管上述微管理系统尚未在NDD-CKD患者全面应用,但可以初步发现,基于移动通讯的微管理系统能够在实时、动态反映贫血水平,在NDD-CKD患者贫血的远期管理中具有应用前景。
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结语
贫血在我国NDD-CKD患者中普遍存在,其知晓率低、治疗率低、治疗时机晚、治疗后的达标率低,严重影响NDD-CKD患者的远期预后。如何实现贫血的早期筛查、早期治疗和长期管理,是提高NDD-CKD患者贫血治疗达标率、改善患者预后的关键。以互联网为媒介、通过移动信息技术对贫血进行实时、动态管理,有望提高Hb检测率、改善Hb达标率、减少Hb波动,实现及时、稳定、长期地纠正贫血,在NDD-CKD患者中有待进一步探索和应用。
来源:中国实用内科杂志