DIILD占所有ILD病例的3%~5%，年发病率为4.1~12.4/百万人。抗肿瘤药物是导致DIILD的主要原因，占所有报告病例的23%~51%，主要与化疗、靶向治疗和免疫治疗有关。其次是抗风湿药物、胺碘酮和抗生素。当这些药物联用时，DIILD的风险会增加，对于某些药物来说，其毒性可能与剂量有关。

DIILD的发病机制尚不完全清楚。有研究显示，所用药物可通过与组织驻留蛋白相结合，或者通过抗原-抗体免疫复合物沉积从而发挥免疫效应，导致炎症反应。另一个潜在的机制是药物对内皮细胞和上皮细胞的直接毒性作用，该机制已在接受博来霉素、胺碘酮或苯妥英钠治疗的患者中观察到，患者表现为中性粒细胞显著增多；这一机制也在接受甲氨蝶呤或呋喃妥因治疗的患者中观察到，表现为淋巴细胞性肺泡炎。环磷酰胺、胺碘酮、卡莫司汀、硝基呋喃妥因和博莱霉素等药物在肺部代谢，可能会诱发活性氧释放，其具有高细胞毒性进而导致肺部损伤；其他一些药物可增加内皮细胞的通透性；还有一些药物例如磷脂酶A2抑制剂胺碘酮，可导致磷脂在肺部聚集，导致肺巨噬细胞和肺泡的退行性改变，或与其他药物相互作用，或引发细胞因子和炎性介质的释放，从而导致炎症反应。

靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)引起肺部毒性的可能机制是：ADC在正常细胞中的靶点依赖性摄取和非靶点依赖性摄取及分解代谢，以及ADC分解后从细胞中释放出细胞毒药物的 "旁观者效应"。动物模型中，HER2表达的组织分布（发生ILD的呼吸道肺泡中的HER2表达水平低）未能证实靶点依赖性摄取的假说，这说明可能免疫细胞对ADC的非靶点依赖性摄取是相关ILD的主要致病机制。

DIILD可能在用药后数天至数月内发生，因此晚期ILD的临床表现并不能排除DIILD的可能性。然而，根据报道，大多数ILD事件发生在抗肿瘤药物治疗的早期，例如通常在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的2个月内和anti-HER2 ADC治疗的12个月内。在应用anti-HER2 ADC治疗的情况下，ILD发生率在12个月后降到7%，在18个月后降到1.4%。

对于接受靶向治疗或免疫治疗的肿瘤患者，如果疑似DIILD，其基线评估主要通过临床检查、影像学检查和鉴别诊断三个方面进行。临床检查方面包括病史、症状、体格检查、生命体征；影像学检查包括胸部的高分辨率CT和床旁X光检测；鉴别诊断包括血液检测、传染病专家评估和呼吸科医生咨询等步骤，具体如图1所示。

图1. 疑似DIILD肿瘤患者基线评估的关键考量因素

1级（轻度）DIILD的定义是没有呼吸道症状，只有影像学改变，预后较好。图2A显示了接受靶向治疗或免疫治疗的癌症患者的1级DIILD的诊断流程，图2B为治疗建议。

图2. 肿瘤患者1级DIILD的诊断(A)和治疗及随访策略(B), DIILD分级基于CTCAE 5.0

在1级DIILD中，建议停用抗肿瘤药物，并监测患者的临床状况，直到影像学改变消失。在某些情况下，可继续使用可疑的抗肿瘤药物，但必须密切监测患者情况以便在病情恶化时及时干预。

在临床上，需要根据所用药物类别以及肿瘤类型和患者情况权衡利弊，以决定是否继续抗肿瘤药物。具体来说，ICI和mTOR抑制剂（根据专家意见，也包括酪氨酸激酶抑制剂）可以考虑继续使用，而anti-HER2 ADC则应停用，直到病情缓解。DIILD缓解后，anti-HER2 ADC可按相同剂量重新使用或减少一个剂量水平，这取决于DIILD发病至重新应用抗肿瘤药物之间的时长（如果≦28天则剂量相同，如果>28天则减少一个剂量水平）。

2级（中度）DIILD是指出现轻微的呼吸道症状，不会对患者的生活质量产生负面影响。接受靶向治疗或免疫治疗的癌症患者的2级DIILD诊断流程和治疗指南分别见图3A和3B。

图3. 肿瘤患者2级DIILD的诊断(A)和治疗及随访策略(B)

对于2级DIILD，必须及时停用抗癌药物，并按照相关指南建议，开始使用泼尼松（或等效药物）进行治疗，剂量为1-2mg/kg/天。对于接受anti-HER2 ADC治疗的患者，应及时给予>1mg/kg/天的泼尼松龙（或等效物），至少应用14天。对于治疗后反应良好、缺氧症状完全消失的患者，可在4~6周内逐渐减少激素剂量，注意快速减量会增加重新诱发DIILD或使现有DIILD恶化。

多数情况下，发生2级DIILD的患者应永久停用抗癌药物，但对于治疗后响应特别好的患者，在充分评估风险和获益并与患者讨论后，可重启抗癌治疗。

对于2级DIILD，出现以下情况，应考虑重启抗癌治疗：(i) 患者应用抗肿瘤药物获得了明显的临床获益（即部分/完全缓解或肿瘤长期稳定）；(ii) DIILD的临床和影像学异常完全消失；(iii) DIILD复发和恶化的风险因素有限（即呼吸系统合并症，肿瘤对肺部的影响有限）；(iv) ICI、mTOR抑制剂和大多数靶向药物等抗肿瘤药物可继续使用，而anti-HER2 ADC通常需永久停止治疗。重启使用的药物通常需要降低剂量，如依维莫司的剂量从10mg/天降低至5mg/天。如果2级ILD在接受3-5天的激素治疗之后复发或没有得到缓解，需要参考3级ILD的治疗推荐。

2级DIILD的预后主要取决于：患者对类固醇治疗的反应、临床状况的变化（每3-5天进行一次临床评估，每2天进行一次连续的影像学和肺活量检查）、影像学表现的程度和类型（肺纤维化是预后不良的标志）和肺功能损害的严重程度。与2级DIILD患者预后较差相关的危险因素包括吸烟史、使用与DIILD相关的高死亡率的药物、患者的年龄和合并症。

3级（严重）DIILD的定义是出现严重影响患者生活质量的症状，并限制日常生活及活动，可能需要氧疗，无论影像学表现的严重程度如何。图4A显示了癌症患者中3级DIILD的诊断流程。3级DIILD严重的症状可能导致住院，如治疗指南（图4B）所示。

图4. 肿瘤患者3级DIILD的诊断(A)和治疗及随访策略(B)

缺氧发作的患者应根据低氧血症的程度接受氧疗，直到呼吸衰竭缓解。对于3级DIILD患者，及时停用抗癌药物并接受激素治疗（1-2mg/kg/天的甲基强的松龙或等效药物）非常重要。对于接受anti-HER2 ADC治疗的患者，应及时使用>1mg/kg/天的泼尼松龙（或等效药物）。对于对治疗反应良好、DIILD恢复到1级（症状完全缓解，但影像学表现可能持续存在）的患者，激素可在8-12周后逐步减量，快速减量会增加DIILD再激活风险。对激素治疗后疗效不佳的患者（开始使用类固醇48-72小时内无改善），可使用英夫利西单抗、托珠单抗或吗替麦考酚酯进行治疗，也可以考虑使用免疫调节剂（静脉注射免疫球蛋白）。

与2级DIILD一样，3级DIILD的预后主要取决于对激素治疗的反应、临床状况的变化、影像学表现的程度和类型、肺功能损害的程度等因素。预后不佳的风险因素也与2级DIILD相同。

4级DIILD（非常严重、危及生命或致残）是指出现严重的致残性症状，导致住院治疗，并可能需要机械呼吸支持。从解剖病理学的角度来看，弥漫性肺泡损伤（DAD）是4级DIILD的主要特征。

图5A诊断流程显示，疑似4级DIILD的患者需要尽快排除其他病变，如感染性肺炎或结缔组织疾病。事实上，4级DIILD通常表现为明显的低氧血症，PaO₂/FIO₂（吸入氧的比例）≦200，呼吸急促，具有ARDS的临床特征。急性期主要的CT结果是弥漫性和双侧磨玻璃结节（GGO），通常有小叶疏松的区域，可伴有局部实质样变或小叶间隔膜增厚的裂隙模式。在亚急性期，影像学表现为机化型肺炎（OP），有支气管周围或胸膜下不透明的现象。慢性期，CT结果呈现出不规则网状结构的纤维化现象和牵引性支气管扩张。支气管扩张的恶性进展是预后不良的表现。

图5. 肿瘤患者4级DIILD的诊断(A)和治疗及随访策略(B)

图5B治疗指南显示，4级DIILD需要紧急干预，包括立即中断抗癌治疗、静脉注射类固醇和住院氧疗等支持性疗法。对于4级患者，无创性机械通气是首选，但严重病例可考虑有创机械通气。这种侵入性操作应根据癌症患者的预后进行相应评估，对于短期预后不佳的患者应避免采取有创操作。

4级DIILD患者的死亡率较高，且激素治疗往往不能带来明显疗效。一般来说，类固醇治疗对于OP型DIILD疗效较好，对非特异性间质性肺炎（NSIP）和过敏性肺炎（HP）患者疗效较差。

严重的4级DIILD通常需要应用静脉注射（甲基）泼尼松龙2mg/kg/天治疗。作为替代方案（对于重症病人的冲击疗法），也可考虑使用甲基强的松龙500-1000mg/天的冲击治疗，持续3天，然后使用强的松龙1-2mg/kg/天，持续2-4周，随后逐渐减量。对激素治疗后疗效不佳的患者（开始使用类固醇48后仍无改善），可使用英夫利西单抗、托珠单抗、吗替麦考酚酯或静脉注射免疫球蛋白进行治疗。

4级DIILD的早期诊断对实现完全缓解、改善预后至关重要。4级DIILD患者的预后因致病药物和影像学改变的不同而各异，死亡率接近60%。从影像学表现的角度看，死亡风险与DAD模式、蜂窝状和弥漫性、均质性的肺部受累有关。另外，男性、年龄大于65岁、原有的肺部疾病和非小细胞肺癌患者通常预后较差。

参考文献

P. Conte et al. ESMO Open. 2022 Feb 23; 7(2): 100404. 

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

审批编号： CN-93355

有效期至：2023-3-24