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近日，第83届美国糖尿病学会（ADA）学术会议隆重开幕，数千项原创研究数据重磅公布！中国医学论坛报特别邀请北京瑞京糖尿病医院安凌王博士，对会议期间公布的SURMOUNT 2研究最新成果进行深入解读，供广大同道一起探讨。
安凌王博士
北京大学内分泌学临床医学博士
就职于北京瑞京糖尿病医院
擅长糖尿病及其并发症的综合治疗
SURMOUNT 2研究探讨了胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GLP-1/GIP）双受体激动剂Tirzepatide(TZP)在合并超重或肥胖的2型糖尿病患者中实现长期体重管理的有效性和安全性。
TZP的减重作用达到了前所未有的程度，比任何其他临床试验和其他减重药物都要大，为2型糖尿病管理从以血糖为中心向以体重为中心转变提供了方法和证据。
GLP-1和GIP都是肠促胰素家族的肽类激素，GIP受体激动剂具有治疗肥胖的巨大潜力。在临床前研究阶段，GLP-1/GIP双受体激动剂就显示出较单纯GLP-1受体激动剂更强的减重作用，并且让胰岛素的分泌水平进一步大幅度下降。
中枢神经系统(CNS)有GIP受体，但内源性GLP-1和GIP由于半衰期短，很少能够到达CNS和外周脂肪组织，因此对饱食中枢和能量平衡影响较小。
外源性每周一次注射的超长效GLP-1/GIP双受体激动剂则能顺利到达CNS和外周脂肪组织，额外的GIP受体激动作用，可以在GLP-1受体激动作用之外，让饱腹感更明显，体重减少更多，对脂肪组织的影响更全面。
SURMOUNT 2研究为多中心随机对照优效性研究，旨在评估与安慰剂相比，每周注射一次10 mg和/或15 mg的TZP，在72周内让体重减少的百分比及体重下降≥5%的百分比。其他次要研究终点为糖化血红蛋白（HbA1c）变化和HbA1c达标率的变化，以及多个心血管风险指标变化。
938例患者的基线平均年龄为54.2岁(±10.6岁)，女性占50.7%，糖尿病病程为8.5年(±6.5年)，HbA1c为8.02%(±0.89%)，体重为100.7 kg(±21.1 kg)，BMI为36.1 kg/m2(±6.6 kg/m2)，86.0%的患者使用1种或2种降糖药。
随访72周时，与安慰剂组（315例）比较，TZP 10 mg组（312例）和TZP 15 mg组（311例）均展现出更优的具临床意义的体重下降，三组患者的体重分别减少3.3%、13.4%和15.7%。
几乎所有接受TZP治疗的患者都有体重减少。TZP 15 mg组患者体重减少≥5%、≥10%、≥15%和≥20%的占比分别为86.4%、69.6%、51.8%和34.0%，17.2%的患者实现体重下降≥25%。
所有次要研究终点也都达到有显著意义的差异。TZP 15 mg组腰围减少13.8 cm，BMI减少5.7 kg/m2，HbA1c降低2.22%，在24周内快速下降之后降糖效果得以长期维持。
达到HbA1c<7.0%、HbA1c≤6.5%、HbA1c<5.7%的患者占比分别为90.7%、86.7%和55.3%。空腹血糖也显著下降，30%~40%的患者空腹胰岛素水平下降约4 mIU/L。
其他心血管疾病风险指标包括甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、non-HDL-C和收缩压(SBP)也都有显著改善。
在安全性方面，TZP耐受性和安全性良好，最常见的不良反应是胃肠道相关症状，与其他肠促胰素基础上的治疗药物相似，如恶心、腹泻、呕吐、食欲下降、便秘等，均为轻到中度。研究一共观察到3例胰腺炎，安慰剂和TZP治疗组均有，与TZP治疗无明显相关，没有观察到甲状腺或胰腺肿瘤。
小结SURMOUNT 2研究结果表明，在合并超重或肥胖的2型糖尿病患者中，TZP 10 mg和15 mg都较安慰剂减重更多，实现了具有临床意义的体重下降，同时也让其他心血管代谢风险因素达到具有临床意义的改善，安全性良好。
在近年的2型糖尿病管理中，日益强调体重管理的重要性，不仅在药物选择上强调优先考虑不增加体重的药物，所有超重或肥胖的2型糖尿病患者也都需要考虑减轻体重。
2022年的ADA/EASD关于2型糖尿病高血糖管理的共识声明，更是明确提出要实现血糖和体重管理双重达标。这是因为肥胖不仅与2型糖尿病的发生发展有关，还与很多慢性病相关，包括心血管疾病、高血压、睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪性肝病或肝炎(NAFLD/NASH)等。
要预防2型糖尿病的发生，体重需要减少15%以上，但要实现心血管疾病风险下降、2型糖尿病缓解或NAFLD/NASH改善，体重需要减少30%以上乃至35%。
既往具有减重作用的药物，只能达到减重4%~10%的效果，且相较于非2型糖尿病人群，其在2型糖尿病患者中的减重作用通常更弱，体重减得更少，实现15%以上的持久减重一直是个难以企及的目标。
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能够达到减重≥15%的药物被称为“第二代减肥药”，由SURMOUNT 2研究的首席研究员W.Timothy Garvey教授提出。司美格鲁肽和SURMOUNT 2研究中的TZP都是能够产生这种减重效果的药物。
既往使用TZP的SURPASS研究，首要研究终点是HbA1c的变化，而SURMOUNT 2研究的首要研究终点是体重变化，因此SURMOUNT 2研究观察到与SURPASS研究相似的HbA1c下降，但体重下降更多更快，在治疗24周内从更高的基线体重快速下降，之后仍持续平稳下降直到72周研究终点。
使用TZP的SURMOUNT 2研究与使用司美格鲁肽的STEP 2研究，研究人群特点相似，但在研究终点时，TZP 10 mg和15 mg都较司美格鲁肽2.4 mg实现更多的体重减轻和更低的HbA1c水平，是更为名副其实的“第二代减肥药”，能够更好地帮助到超重或肥胖的2型糖尿病患者。
当然，我们也不能忽略，在SURMOUNT 2研究中，每个患者都获得了来自营养师的饮食指导和运动指导，因此为了获得更好的体重管理和血糖控制，生活方式管理也不能被忽视，需要一直持续存在于2型糖尿病的终生管理中。
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