本文作者：黄伟 山东省肿瘤医院

【摘要】

目的：再程放疗已经越来越多的应用于首程放疗后复发食管癌患者中，然而食管瘘是其最严重的并发症之一。本研究探索食管鳞癌患者行再程放疗伴或不伴化疗发生食管瘘的高危因素。

方法：回顾性分析山东省肿瘤医院２０１４－０８－０１－２０１９－０４－３０收治的７１例食管鳞癌复发行再程放疗患者临床和剂量学资料，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型进行单因素和多因素分析筛选出发生食管瘘的高危因素。

结果：纳入研究的７１例患者中有１７例患者发生食管瘘（２３．９４％），３例患者在再程放疗过程中发生食管瘘，１４例患者再程放疗结束后发生食管瘘；在本研究中食管瘘的类型包括食管气管瘘８例，食管纵隔瘘９例。中位随访时间为１２．７５（０．３３～４６．８３）个月。单因素分析显示，年龄、性别、Ｔ分期、放疗总剂量、超分割放疗、肿瘤最大厚度、溃疡型食管癌和２次放疗时间差与食管瘘发生相关。多因素分析显示，Ｔ分期、放疗总剂量和两次放疗时间差为食管瘘发生的高危因素，均Ｐ＜０．０５。

结论：再程放疗食管癌患者食管瘘发生率显著增加，Ｔ４分期、放疗总剂量较高、两次放疗时间间隔较短是发生食管瘘的高危因素，超分割放疗可降低再程放疗食管瘘的发生率。

【关键词】　食管鳞癌；食管瘘；再程放疗；高危因素

食管癌进展迅速，预后差，是我国第５大常见癌症和第４大癌症死亡原因^［１］。在我国约９０％～９５％的食管癌患者病理类型为鳞癌，放射治疗是食管癌的主要治疗方式之一。然而，局部复发是食管癌患者治疗失败的主要类型，发生率高达４０％～６１％^{［２－４］}。大多数患者在放疗后１～２年内复发^{［５－６］}，一旦复发，许多患者失去了手术机会^{［７－８］}。对于经首程放疗后复发的患者目前尚无明确的治疗指南，治疗起来较困难。化疗是一种姑息性治疗方式，很少能达到病灶的完全缓解，患者中位生存期仅为６～１０个月^［９］。

再程放射治疗（以下简称再程放疗）成为首程放疗失败后局部复发患者重要的治疗手段。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等^［１０］研究发现，对于复发的食管癌患者行再程放疗伴或不伴化疗可将中位生存时间从９．９个月延长至１３．６个月。使用这种疗法可以提高患者的生存时间和生活质量^［１１］。但是，再程放疗发生食管瘘是一种非常严重的并发症。在解剖学上，食管是输送食物的扁圆形肌性管道，无浆膜层，周围环绕着主动脉、心包、气管、支气管和肺，晚期食管癌经常侵犯周围组织及邻近器官，放化疗可以通过破坏食管壁和邻近器官来诱发食管瘘^{［１２－１３］}，也可以导致肿瘤退缩坏死和正常组织修复之间的不平衡从而发生食管瘘^{［１４－１５］}。食管瘘容易导致严重感染，包括肺炎、肺脓肿和脓毒症。有研究显示，在接受再程放疗的食管癌患者中，食管瘘发生率为１８％～２０％^{［７，１６］}。食管瘘一旦发生，预后极差。大多数食管瘘患者在３～４个月内死亡^［１７］。因此，食管瘘的早期预防、早期诊断、早期治疗非常重要。本研究探索发生食管瘘的相关高危因素，为指导临床减少食管瘘发生提供参考。

１　对象与方法

１．１　病例选择及一般资料

回顾性分析山东省肿瘤医院２０１４－０８－０１－２０１９－０４－３０接受再程放疗的７１例食管癌患者临床资料。纳入标准：经病理确诊的局部原位复发食管鳞癌患者；再分期为Ⅱ～Ⅳ期；ＫＰＳ评分≥７０；首程放疗与再程放疗靶区部分重叠；再程放疗前无食管瘘。排除标准：患者已行食管癌切除术；失访。

１．２　治疗前相关检查

病史采集、体格检查、病理和细胞学检查、食管镜、超声内镜、食管钡餐、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ－ＣＴ、肿瘤标志物和血细胞分析等相关检查。所有复发性食管癌的诊断均以病理检查为依据。本研究仅包括原位肿瘤复发伴或不伴淋巴结转移的患者，对于仅发生局部区域淋巴结复发的患者未纳入研究。由肿瘤科医生和放射科医生根据食管超声内镜和ＣＴ来确定Ｔ分期。根据美国癌症联合委员会第６版ＴＮＭ恶性肿瘤分类标准来进行肿瘤分期。通过ＣＴ、ＭＲＩ或ＰＥＴ－ＣＴ来测量肿瘤最大厚度，结合ＣＴ、食管钡餐检查及食管内镜／超声内镜综合测量肿瘤长度。食管狭窄以患者临床症状结合钡餐或食管镜测量结果为标准。两次放疗时间差定义从首程放疗完成到再程放疗开始。

１．３　治疗方案

１．３．１　化疗　

在首程治疗中１８例（２５．３５％）患者行同步放疗，在再程治疗中１６例（２２．５４％）患者行同步放疗。化疗患者接受以下两种方案之一：ＤＰ方案包括多西紫杉醇７５ｍｇ／（ｍ２·ｄ）或紫杉醇１３５～１５０ｍｇ，ｄ１；顺铂２５ｍｇ／ｍ２，ｄ１～ｄ３。ＰＦ方案包括５－ＦＵ　１　０００ｍｇ／ｍ２，ｄ１～ｄ５；Ｓ－１　６０～８０ｍｇ／ｍ２，ｄ１～ｄ１４；顺铂２５ｍｇ／ｍ２，ｄ１～ｄ３。两种方案均在２１～２８ｄ重复。所有患者在治疗前均签署知情同意书。

１．３．２　放疗

所有患者均行再程放疗，放疗流程如下：患者取仰卧体位，双手臂上举交叉抱肘，采用头颈肩热塑膜真空袋或热塑体膜固定技术。行颈胸上腹部ＣＴ扫描，层厚３ｍｍ。定位图像被传输到Ｅｃｌｉｐｓｅｓ治疗计划系统。由放疗科医生和物理师共同勾画靶区，所有入组患者再程放疗的靶区需与首程放疗靶区有部分重叠。采用累及野适型调强放疗，即大体肿瘤体积（ｇｒｏｓｓ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ，ＧＴＶ）包括复发肿瘤病灶和阳性淋巴结；将ＧＴＶ外扩０．５ｃｍ得到相应的临床靶区（ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔａｒｇｅｔ　ｖｏｌｕｍｅ，ＣＴＶ）；计划靶体积（ｐｌａｎｎｅｄｔａｒｇｅｔ　ｖｏｌｕｍｅ，ＰＴＶ）定义为相应ＣＴＶ的基础上外扩０．５ｃｍ。５３例（７４．６５％）患者行常规分割放疗，中位放疗剂量为５０．４Ｇｙ（２８．０～６０．０Ｇｙ），１．８～２．０Ｇｙ／次，５次／周；１８例（２５．３５％）患者采用超分割放疗，中位放疗剂量为５４Ｇｙ（３１．２～６１．２Ｇｙ），１．１５～１．３０Ｇｙ／次，２次／ｄ。危及器官剂量限制如下：双肺Ｖ２０＜２８％，心脏Ｖ３０＜３０％，脊髓最大剂量＜３５Ｇｙ。患者放疗期间出现食管瘘立即停止放疗，并采取积极治疗措施。

１．４　食管瘘诊断标准

食管瘘常见的症状包括饮水或进食引起的剧烈咳嗽、胸痛和发热等。食管钡餐造影及食管内镜发现瘘口为诊断食管瘘的金标准。通过钡餐造影可见造影剂经瘘口进入气管、纵隔或者主动脉而显影（图１）。食管镜可见瘘口的位置和大小，也可以观察到肿瘤状态。ＣＴ也是诊断食管瘘的重要方法，但仍需食管镜或者钡餐造影检查确诊（见图１）。食管瘘的类型包括食管纵隔瘘、食管气管瘘和食管主动脉瘘。

１．５　随访

随访时间截止到２０２０－０１－３１，中位随访时间为１２．７５（０．３３～４６．８３）个月。纳入研究的患者治疗期间，应密切观察患者是否有食管瘘事件发生。治疗结束后前２年内每３个月复查１次，以后每６个月复查１次。每次随访评价包括体格检查、颈胸腹部增强ＣＴ和食管钡餐造影等检查。

１．６　统计学方法

采用ＳＰＳＳ　２５．０进行统计分析。Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归方法对１５个变量进行单因素分析，对上述有意义的变量进行多因素分析，筛选出患者发生食管瘘的高危因素。检验水准α＝０．０５（双尾）。

２　结果

２．１　一般情况

表１示，本研究共纳入７１例患者，其中男５５例，女１６例。４２例患者年龄＜７０岁，２９例患者年龄≥７０岁，中位年龄为６８岁（５１～８９岁）。共有１７例患者出现食管瘘（２３．９４％），３例患者在再程放疗过程中发生食管瘘，１４例患者在再程放疗结束后发生食管瘘；８例患者为食管气管瘘，９例患者为食管纵隔瘘。食管瘘发生时间与再程放疗起始时间差范围０．５～１１．１个月，食管瘘发生的中位时间为４个月。６例（８．４５％）患者为颈段食管癌，３３例（４６．４８％）患者为胸上段食管癌，２３例（３２．３９％）患者为胸中段食管癌，９例（１２．６８％）患者为胸下段食管癌。Ｔ４期患者２６例（３６．６２％），溃疡型食管癌２０例（２８．１７％），６８例（９５．７７％）患者合并食管狭窄，中位肿瘤长度为５．００（２．００～１１．００）ｃｍ，中位肿瘤厚度为１４．７５（７．１７～２９．６１）ｍｍ。

２．２　高危因素

采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析确定发生食管瘘的高危因素。表２示，共纳入１５项临床和剂量学因素，单因素分析表明，年龄、性别、Ｔ分期、放疗总剂量、超分割放疗、肿瘤最大厚度、溃疡型食管癌、两次放疗时间差为发生食管瘘有意义的因素。将上述有统计学意义的单因素分析结果采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型行多因素分析，结果显示，Ｔ分期、放疗总剂量、两次放疗时间差被证实为发生食管瘘的高危因素，超分割放疗为发生食管瘘的保护因素。

３　讨论

食管癌患者首程放疗后复发是肿瘤科医生面临的严峻挑战。研究发现，患者行放疗伴或不伴化疗两年内局部复发率高达６６．５％^［１８］。大多数食管癌复发患者都错过了手术机会，再程放疗是一种有效的治疗方法^［１９］。但是，放疗致食管瘘是十分严重的并发症。一旦发生，无论采取何种治疗策略，患者的预后都很差，死亡率高，患者平均生存时间仅为２．０～３．２个月^{［２０－２１］}。

放疗可以引起的肿瘤组织退缩坏死与正常组织的修复速度失衡导致食管瘘。肿瘤组织恶性增殖速度较快，对放疗较敏感，当行放射治疗时肿瘤组织迅速坏死。然而，放疗可以导致食管壁纤维化，局部血供不足等副作用。如果正常组织不能及时修复，容易发生食管瘘^［１４］。有研究表明，食管癌患者接受首程放疗食管瘘的发生率为（１０．４％～１３．９％）^{［１８，２２］}。Ｚｈｏｕ等^［１６］报道了５５例患者在首程放疗后出现食管癌病灶复发，接受再程放疗后１１例患者发生食管瘘（２０％）。Ｋｉｍ等^［７］研究发现１７例食管癌复发的患者接受了再程放疗，３例患者出现食管瘘（１７．６％）。本研究有１７例患者发生食管瘘（２３．９４％），患者接受再程放疗比首程放疗发生食管瘘的几率大大增加。

食管癌对周围组织和邻近器官具有较强的侵袭性，这与食管瘘的高发生率有关^［２３］。特别是Ｔ４期食管癌肿瘤外侵较严重^［２４］，肿瘤组织持续恶性增殖代替食管组织，直至浸透整个食管壁。然而，食管周围包饶着主动脉、气管、支气管和纵隔。肿瘤不仅可以侵犯食管壁，还可以侵犯这些周围组织及器官形成食管瘘。放化疗被认为是这些患者的标准治疗方法^{［２５－２６］}。据报道，接受放化疗治疗的Ｔ４期患者的食管瘘的发生率为１０％～１２％^{［２１，２７］}。在该研究中，Ｔ４期患者接受再程放疗食管瘘发生率为３６．６２％，Ｔ４期食管癌大幅度增加发生食管瘘的风险。

本研究发现，食管瘘患者中位总放疗剂量为１１４．０Ｇｙ（９７．２～１２８．０Ｇｙ），未发生食管瘘的患者中位总放疗剂量为１１０．４Ｇｙ（７０．０～１３０．０Ｇｙ），提示较高的放疗剂量容易发生食管瘘。但对于食管癌复发的患者，再程放疗的适当剂量尚不确定，需要进一步研究。建议总剂量尽可能低，因为较高的剂量会增加穿孔的风险^［２８］。特别对于再程放疗症状缓解较快的患者，应密切关注是否有食管瘘事件的发生。与传统的放疗相比，本研究发现１８例患者行再程放疗采用超分割的治疗方式，其中１例患者发生食管瘘。统计分析结果显示，超分割放疗是患者发生食管瘘的保护因素。超分割放疗可降低放疗单次剂量，保护晚反应组织。两次放疗之间有一定的时间间隔，可以尽可能地修复正常组织的亚致死性损伤。超分割模式是否会降低再程放疗食管瘘的发生率，还需要在未来的随机临床研究中得到验证。在本研究中，食管瘘患者两次放疗时间间隔为２１．２７个月（８．８７～６１．２７个月），非食管瘘患者两次放疗时间间隔为２７．５５个月（４．３０～２３８．１０个月）。两次放疗时间差越大，越有利于放疗后正常组织能最大限度地得到增殖和修复。

本研究有几个局限性。首先，这是来自单中心的一项回顾性研究，纳入的样本量较少，随访时间短。其次，很难准确区分治疗相关的食管瘘和肿瘤进展导致的食管瘘。最后，在本研究中，没有患者发生食管主动脉瘘。

食管瘘是食管癌发展和治疗过程中严重的并发症之一，食管瘘一旦发生，预后极差，无论采取何种治疗方法效果欠佳，所以重在预防。本研究发现，Ｔ４分期、放疗总剂量较高、两次放疗时间间隔短是食管癌患者发生食管瘘的高危因素。对于有食管瘘高危因素的患者治疗中和治疗后应高度关注，采取个体化的治疗措施，如超分割放疗模式、与免疫治疗结合等，有望降低食管瘘事件的发生。期待这些结果将在未来的前瞻性研究中得到证实。