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成果名称：LINC00261编码多肽N1DARP通过阻断USP10-N1ICD复合体促进N1ICD降解改善Notch1激活型胰腺癌化疗敏感性
发表期刊：《细胞·发现》[Cell Discovery，IF(2022）：33.5。
通讯作者：沈柏用
主要作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院
胰腺癌预后较差，对现有化疗及靶向治疗方案不敏感，因此亟待开发新的治疗靶点。本研究鉴定出多肽N1DARP可抑制胰腺癌生长并改善化疗敏感性，并根据N1DARP结构设计出一种新型订书肽SAH-mAH2-5，为Notch1激活型胰腺癌提供了新的治疗靶点。
Notch通路的激活与胰腺癌的肿瘤发生、耐药及复发息息相关。靶向Notch通路是一个非常有前景的治疗策略，然而目前进入临床试验阶段的Notch抑制剂非常少，而且其所带来的临床获益也非常有限。
在本研究中，我们鉴定出了一种新型多肽，其由非编码RNA LINC00261所编码，我们将其命名为Notch1降解相关调节性多肽(N1DARP)。我们在胰腺癌类器官及自发成瘤小鼠模型中发现N1DARP作为一种肿瘤抑制蛋白可抑制肿瘤进展并改善化疗敏感性。
机制研究表明N1DARP通过阻断Notch1受体胞内段(N1ICD)与去泛素化酶USP10的相互作用促进了N1ICD的多聚泛素化降解进而抑制了Notch1通路的激活。
为了评估N1DARP的转化潜能，我们根据N1DARP多肽的三级螺旋结构设计了一个具有良好细胞穿透性和理化稳定性的订书肽，命名为SAH-mAH2-5。通过多种胰腺癌体外体内模型验证，我们发现SAH-mAH2-5可结合NI1CD并促进其泛素化降解，进而抑制Notch1激活型胰腺癌的进展并延长小鼠的生存期，并且其作为小分子多肽具有较低的肝肾毒性和脱靶效应。
综上所述，本研究鉴定出一种新型肿瘤抑制多肽N1DARP，并且提出靶向USP10-N1DARP-N1ICD复合体可作为一种有前景的治疗策略来治疗Notch1激活型胰腺癌。
本研究发表在高影响力期刊Cell Discovery，发表当年影响因子33.5分。
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，多数患者就诊时已失去手术机会，而现有的化疗方案治疗胰腺癌效果欠佳，寻找新的生物标志物或治疗靶点对于胰腺癌的诊断和治疗具有重要意义。Notch通路在胰腺癌中广泛激活，其对于胰腺癌的发生发展及化疗耐药具有重要的影响，然而目前临床缺乏有效针对Notch通路的抑制剂。
该研究开创性地通过联合转录组和翻译组鉴定出多种未被发现的由长链非编码RNA翻译的多肽分子，并通过类器官和基因工程小鼠模型验证其中一种功能蛋白N1DARP可通过阻断Notch1通路抑制胰腺癌生长并改善化疗敏感性。这一发现开拓了我们寻找功能靶点的范畴，即由常规大蛋白转向容易被忽视的小分子多肽。
此研究的另一亮点在于分子生物学与结构生物学相结合，根据多肽N1DARP的三级结构设计并筛选出了一种新型可成药的订书肽SAH-mAH2-5，可特异性靶向N1ICD并具有良好的理化稳定性和较小的肝肾毒性，通过类器官和基因工程小鼠模型发现SAH-mAH2-5较好的抑制了胰腺癌的进展并改善了其对吉西他滨治疗的敏感性。这一结果为Notch1激活型胰腺癌提供了新的治疗思路和干预靶点，也为胰腺癌的基础-临床转化提供了很好的范例，期待此多肽药物的进一步临床研究成果。
沈柏用
上海交通大学特聘教授，美国外科学院会士，世界机器人外科协会主席，上海市优秀学科带头人、上海科技精英、上海领军人才，曾荣获上海医学科技进步奖一等奖、上海医学发展终身成就奖、华夏医学科技一等奖、高校科技进步二等奖，长期从事胰腺癌、肝癌临床治疗及其发生发展的基础研究工作。成果发表在Nat Med、JAMA Surgery、Ann Surgery、GUT、PNAS等国际权威期刊，为我国胰腺癌防治事业和临床医学的发展做出了重要贡献。
翟述昱
医学博士，毕业于上海交通大学。2018年起在瑞金医院胰腺外科学习。主要研究方向为胰腺癌的基础及转化研究，研究成果以第一作者或共同第一作者发表于Cell Discovery、J Hematol Oncol、J Exp Clin Cancer Res等肿瘤领域顶级期刊。
本团队是沈柏用教授领导的胰腺疾病研究团队，由多名从事胰腺疾病临床研究的杰出医生和科研人员组成，团队成员包括临床医学、基础医学、生物信息学、统计学和病理学等多学科专家。研究方向主要聚焦胰腺疾病的发病机制、早期诊断、预防策略以及临床治疗策略，注重开发疾病风险预测方法和新药。
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