谈及免疫治疗，相信对于很多人而言，既熟悉又陌生。熟悉是因为近些年国内外陆续上市多种PD-1/PD-L1单抗，这些药物在各大瘤种中都取得不错的疗效，很多患者都使用过PD-1/PD-L1单抗。陌生在于免疫耐药在所难免，但对于耐药后该如何治疗仍是一头雾水。今天小编就给大家唠一唠使用PD-1/PD-L1单抗耐药后，究竟有哪些治疗策略。

首先了解下免疫耐药，主要分为两大类：原发性耐药和获得性耐药。

原发性耐药（primary resistance）：是指PD-1抑制剂用上去肿瘤压根就没反应；也就是所谓的“冷肿瘤”。这也正好解释了PD-1/PD-L1单抗单药二线的有效率在20%左右，大部分肿瘤患者接受免疫治疗后并不会出现临床获益这个现象。

获得性耐药（acquired resistance），是指曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后，肿瘤开始复发或者进展。

目前国内已经上市8种PD-1/PD-L1单抗,使用其中一款PD-1耐药后，能否切换为其他PD-1/PD-L1单抗，成为患者最直接最简单的想法。

一项日本研究回顾性分析了18例肺癌患者在使用PD-1单抗纳武利尤单抗（Opdivo）或帕博利珠单抗（Keytruda）耐药后，换用PD-L1单抗阿替利珠单抗（Tecentriq）进行治疗。结果显示，肺癌用PD-1耐药后切换PD-L1，有效率为0，疾病控制率38.9%，PFS为2.9±1.8个月。阿替利珠单抗后线治疗效果不是特别满意，但控制率尚可。

机制：患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗，这种方案确实能对后续的PDL1起到一定的治疗效应增大作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞。

一项回顾性研究分析了12例NSCLC患者用纳武利尤单抗治疗后再挑战帕博利珠单抗的疗效。12例患者中，有8例在两药治疗之间还穿插了其他治疗（化疗为主）。12例患者的ORR为8.3%，DCR为41.6%，中位PFS为3.1个月，帕博利珠单抗中位治疗周期为3.5次。6例患者为PD-L1高表达，DCR为50%。

该回顾性研究纳入207例连续接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者。其中有151例患者接受了纳武利尤单抗治疗，56例患者接受帕博利珠单抗治疗。研究评估了TBP（treatment beyond progression，免疫治疗进展后继续使用）的疗效。患者被分为两组：接受“经典”TBP治疗的患者，在进展过程中继续使用PD-1单抗治疗，而不添加其他治疗；以及在进展中继续进行PD-1单抗治疗，同时在活动部位增加放疗或手术。

（1）免疫进展后继续用，未联合其他治疗方案，临床也能有获益率35%！

共有35例患者（17%）在免疫治疗进展后继续使用原药物治疗，未加入其他新的治疗方式。其中，28例接受纳武利尤单抗及7例接受帕博利珠单抗。这些患者的临床获益率达到35%（12/35），包括6例PR（部分缓解）和6例SD（疾病稳定）。

（2）PD-1进展后，先配合局部治疗（如放疗），再继续用免疫，效果佳！

有9例患者在免疫治疗首次进展后，针对局部寡转移病灶进行了放疗，并在放疗后继续使用免疫药物。放疗的时间为进展后的1至2个月。其中有4例患者在放疗后继续了PD1单抗，展现了持久的疗效（8至21个月内都未出现进展）所以PD1耐药后不着急换药，缓慢耐药及寡转移可联合局部治疗继续用免疫药物。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已获FDA和NMPA的批准，那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？

在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。

研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。

对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。

AK112SHI 康方生物基于独特的TETRABODY技术开发了PD-1/VEGF双抗。目前AK112已经在澳洲和中国开展I临床研究，最初剂量递增阶段的临床研究结果令人鼓舞。在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解，客观缓解率(ORR)：36%, 共7例肿瘤缩小且疾病稳定，疾病控制率(DCR)：64%。

免疫检查点抑制剂除了PD1/PDL1单抗之外，国外还上市了CTLA-4单抗伊匹木单抗（Yervoy），所以在PD-1耐药后尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成伊匹木单抗；或者在原来使用的PD-1基础上，加上伊匹木单抗，也成为解决PD-1耐药的一大策略。

一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体伊匹木单抗，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。

此前公布的CTLA-4抗体伊匹木单抗治疗黑色素瘤III期临床数据显示：伊匹木单抗作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前伊匹木单抗III期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用伊匹木单抗。

此外2020 ASCO上报道了一项多中心回顾性研究，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，其中230例患者是原发耐药，81例继发性耐药。分成2组，一组接受单纯的伊匹木单抗治疗（n=162），另一组患者接受双免疫治疗(n=193)，这355名患者中：结果显示：接受伊匹木单抗单药和双免疫治疗的客观有效率分别是13%和32%，DCR为27%和41%。所以PD-1耐药后，使用PD-1联合CTLA-4比单用CTLA-4更易获益。

2020 AACR大会上一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的Ⅲ期临床研究，正式公布，全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战，期待初期研究结果。

（1） Durvaluamab联合ATR抑制剂治疗免疫耐药

Rad3相关蛋白ATR为DNA修复靶点，Ceralasertib为ATR抑制剂，2020 WCLC会议报道了Durvalumab联合Ceralasertib（AZD6738）治疗免疫进展的NSCLC患者，既往有研究报道25例患者纳入AZD6738联合Durvalumab的临床试验，分为5个队列。结果显示1例患者CR，2例患者PR，以及3例患者（NSCLC和头颈鳞癌患者）未经证实的PR。ORR与PD-L1表达状态无关。TRAE包括1例3级贫血，并且有1例DLT的血小板减少症。

（2）TIL疗法挑战PD-1耐药，让肿瘤消失

2020 AACR大会上公布了一项肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示：针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，有效率达25%，其中2名患者达到持久的完全缓解。需要指明一点，临床收治的这些患者均是PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者，是非常难治的患者，后续并无可行的有效的治疗方案。而TIL疗法能过取得如此成绩，实属不易。

（3）NK免疫细胞回输联合PD-1治疗, 抗癌有效率大幅提升

去年3月在肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。

结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。