2022年，癫痫研究在许多领域取得了重要进展，从自我管理、遗传学、影像学、制定手术计划，到了解热性癫痫发作和昏迷相关的周期性模式等方面。值得注意的是，2022年5月，世界卫生大会通过了《癫痫和其他神经系统疾病跨部门全球行动计划》，该计划旨在解决医疗保健服务方面的差距，并将癫痫作为一个核心重点¹。

一、基因在癫痫个体化用药时代的作用

癫痫患者需要在个体水平上进行个性化治疗，以优化发作期和非发作期的管理。而很多基因被证实与癫痫的发生相关，因此基因检测是癫痫诊断与治疗中非常重要的内容。目前的基因检测主要涵盖孟德尔基因（单基因遗传病）及拷贝数变异，基因的检测结果可以直接影响药物的选择，许多患儿可能因此获益。目前常用的基因检测方法主要包括CMA、gene panel、WES、WGS、核型（Karyotype）等，综合性价比等考量，CMA 推荐作为首选，但一些特殊情况下仍需结合其他检测方法。对于患者的一些特殊表现，如发育畸形、认知障碍、早发的癫痫性脑病、痫性痉挛以及进展的痫性肌阵挛，往往高度提示与基因相关，因此，应用基因检测的情况主要包括：难治性特发性全面性癫痫、术前评估、认知障碍的成年患者、起病年龄<3 岁、痫性痉挛以及癫痫性脑病的新生儿。

在基因检测结果的解读方面，应该从“与感兴趣基因相关的疾病-发病机制”、“表型-功能”、“变异-功能”三个维度来考量基因变异与疾病之间的关联。我们需要明确基因治疗与基因调节疗法之间概念的不同，前者主要通过病毒等载体对基因进行剪切、替代以改变基因，而后者主要通过调节内源基因的表达来达到目的。基于以上原理，对于功能获得类机制导致的基因疾病来说，可以利用反义寡核苷酸 (ASOs)来下调相关基因的表达。目前对于基因调节疗法相关的临床试验应重点评估其结局以及副作用。

二、癫痫患者的预后研究

许多研究小组曾调查过使用增强的成像技术来获得有用的临床数据，以描述癫痫患者的转归和预后，但这些研究常收效甚微。在一项前瞻性研究中，研究人员利用神经心理学测试和MRI对颞叶癫痫患者进行了研究²。通过使用无人管理的机器自主学习技术得出了四个潜在的或未被报道的疾病因素，这些因素反映了患者全脑的变化并预测了个别病人的认知结果。

三、基因对癫痫手术治疗的影响

对人类癫痫手术脑标本的基因研究让我们对基因突变导致的脑组织改变及其病理改变有了更深入的了解。从人类手术脑标本发现的基因突变类型大致分为三种，1）和RAS-RAF-MAPK通路相关-与低级别发育和癫痫相关脑肿瘤相关；2）PI3K-AKT-mTOR 信号通路相关-与FCD IIB 型相关；3）GATOR-mTOR信号通路相关-与FCD IIA型相关。总体来说，系统性的研究人类脑癫痫组织标本的基因突变可能会让我们发现新的疾病类别，可能指导我们提升手术路径和预测手术后的结局，基因型-表型的关联也将帮助我们发现新的药物相关治疗靶点。

四、癫痫手术预后研究

许多研究小组致力于研究如何预测癫痫手术的获益。有研究者开发并验证了一个评分系统³，以评估癫痫病人在有立体定位脑电结果的情况下，是否可以确定一个潜在的可切除的病灶。这个评分可以帮助识别那些可能无法从颅内脑电图中获益的患者，并可以通过考虑选择神经调控等疗法来减少患者的经济负担。类似的建模工作已经完成，以帮助改善SCN1A相关儿童癫痫的诊断。也有研究人员结合临床和遗传数据开发了相关模型⁴，可以区分Dravet综合征和其他有发热性癫痫发作的遗传性癫痫。针对几种罕见癫痫的临床试验正在进行，如评估甘露醇在CDKL5缺乏症儿童中的早期安全性和有效性的试验⁵。

五、改进儿科癫痫诊断技术

儿科癫痫诊断技术的改进还包括对脑磁图的临床实用性证明。这种成像技术有技术上的局限性，特别是在儿科病人身上，因为需要固定尺寸的头盔来容纳标准超导量子干扰装置传感器中的冷却装置。2018年开发的光泵式磁强计不需要这种笨重的冷却设备。研究人员指出，在患有癫痫的儿童中，这些新的传感器同样能够定位发作间期的放电，并且与脑磁图相比，具有更好的信噪比和振幅⁶。

六、癫痫合并精神疾病

近年来，在癫痫合并精神疾病方面也取得了显著进展。研究人员建立了前瞻性队列以随访孕产妇怀孕期间和产后的情绪障碍⁷，以及抗癫痫药物对产儿神经发育的影响。尽管癫痫孕产妇的严重抑郁症发作并不比没有癫痫的女性更普遍，但前者的亚综合症抑郁症发作却更频繁。这些发现对女性在怀孕期间和产后如何接受筛查和诊治提供了指导。未来需要进一步研究以识别可从有针对性的行为干预中受益的高风险人群。比如基于家庭的癫痫自我管理计划在改善生活质量方面的有效性，与基于诊所的方案相比，前者可以更广泛、更简便地推广给高危人群⁸。

七、发热性癫痫发作和昏迷相关周期性脑电图模式

2022年的癫痫研究也增加了癫痫科医生对于发热性癫痫发作和昏迷相关周期性脑电图模式的了解。研究人员对发热性癫痫发作的儿童做了一项全基因组研究⁹。研究发现几个发热反应基因和一些已知的癫痫基因（如SCN1A和ANO3）的变异似乎与发热性癫痫发作有关。他们开发了一个多基因风险评分，该评分与癫痫和因发热性发作而入院的历史有关，但与普通人群样本中的发热性发作患者相比，发热性发作和神经精神疾病患者的多基因风险很低。这些发现可能为发热性癫痫儿童的风险分层提供参考，并表明神经元过度兴奋和炎症通路的激活都可能导致发热性癫痫发作。

目前临床上对治疗昏迷的心脏骤停幸存者的周期性脑电图模式的必要性和积极性存在争议。为此，研究人员开展了一个开放标签的随机试验¹⁰，在昏迷的心脏骤停幸存者中，入院3个月后，接受周期性放电抑制治疗至少48小时和接受标准护理的患者之间，神经系统不良预后的发生率没有差异。

参考文献：

1. WHO. Follow-up to the political declaration of the third high-level meeting of the General Assembly on the prevention and control of noncommunicable diseases. 2022. https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA75/A75_10Add4-en.pdf (accessed Nov 15, 2022).

2. Lee HM, Fadaie F, Gill R, et al. Decomposing MRI phenotypic heterogeneity in epilepsy: a step towards personalized classification. Brain 2022; 145: 897–908.

3. Astner-Rohracher A, Zimmermann G, Avigdor T, et al. Development and validation of the 5-SENSE score to predict focality of the seizure-onset zone as assessed by stereoelectroencephalography. JAMA Neurol 2022; 79: 70–79.

4. Brunklaus A, Pérez-Palma E, Ghanty I, et al. Development and validation of a prediction model for early diagnosis of SCN1A-related epilepsies. Neurology 2022; 98: e1163–74.

5. Knight EMP, Amin S, Bahi-Buisson N, et al. Safety and efficacy of ganaxolone in patients with CDKL5 deficiency disorder: results from thedouble-blind phase of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2022; 21: 417–27.

6. Feys O, Corvilain P, Aeby A, et al. On-scalp optically pumped magnetometers versus cryogenic magnetoencephalography for diagnostic evaluation of epilepsy in school-aged children. Radiology 2022; 304: 429–34.

7. Meador KJ, Stowe ZN, Brown C, et al. Prospective cohort study of depression during pregnancy and the postpartum period in women withepilepsy vs control groups. Neurology 2022; 99: e1573–83.

8. Streltzov NA, Schmidt SS, Schommer LM, et al. Effectiveness of a self-management program to improve cognition and quality of life inepilepsy: a pragmatic, randomized, multicenter trial. Neurology 2022; 98: e2174–84.

9. Skotte L, Fadista J, Bybjerg-Grauholm J, et al. Genome-wide association study of febrile seizures implicates fever response and neuronal excitability genes. Brain 2022; 145: 555–68.

10. Ruijter BJ, Keijzer HM, Tjepkema-Cloostermans MC, et al. Treating rhythmic and periodic EEG patterns in comatose survivors of cardiac arrest. N Engl J Med 2022; 386: 724–34.

华山医院神经内科癫痫亚专业组年终盘点

一、针对耐药性癫痫(DRE)，项目组利用薄膜水合法制备包载酮康唑的功能化PEG-PLA纳米颗粒体系，实现药物的癫痫灶性靶向传递，酮康唑可抑制孕烷X受体(PXR)的过度活性，用于治疗耐药性癫痫(DRE)。该呈递体系减少了酮康唑的药物不良反应，并提高了药物入脑效率，为耐药性癫痫提供新的研究思路，该研究成果发表于《Epilepsy Research》¹。

二、本团队聚焦LncRNA在惊厥性癫痫持续状态大鼠中分子功能及作用机制开展基础研究，近年来，大量临床和实验证据表明，炎症在惊厥性癫痫持续状态的发生和维持中起着重要的作用，但是各类外源性针对NF-κΒ通路的阻滞剂由于明显的毒副作用和组织非特异性限制了其在临床的应用。LncRNA作为一种高效性的内源性调控分子，可以从表观遗传、转录及转录后三个不同的层面实现对基因表达的调控，参与炎症反应中炎症因子及趋化因子的表达，调控炎症反应。研究lncRNA在惊厥性癫痫持续状态后的分子功能和作用机制，有助于基于抗炎机制的新型抗癫痫治疗的开展，该研究成果发表于《Neurochemical Research》²及《Biol Pharm Bull.》³_。

三、本团队基于第三代抗发作药物吡仑帕奈在中国人群中相关研究较少的现状，聚焦该新型药物作为添加疗法作用于局灶性癫痫的疗效及耐受性。基于较长的观察时间（1年）及纳入较广的适应症范围（≥4岁），项目组对108名中国患者进行为期一年的真实世界研究，证实了吡仑帕奈作为治疗局灶性癫痫发作的添加疗法是有效、耐受及安全性良好的。研究发现该药物用于治疗各种类型的局灶性癫痫发作频率均显著降低，且用于治疗局灶性进展为双侧强直-阵挛（FBTCS）及睡眠相关性癫痫（SRE）效果较好。同时，项目组还发现中国人群耐受的药物剂量低于非亚洲人群，并对吡仑帕奈与酶诱导抗发作物的共用、以及药物剂量相关的不良反应提出关注。基于上述研究成果，项目组论文发表于《Epilepsy & Behavior》⁴杂志且于第二十五次神经病学年会发言。

四、本团队聚焦于临床需求，建立了拉莫三嗪和奥卡西平单药队列，并进行了长期的动态随访。目前，在局灶起源癫痫患者中，拉莫三嗪和奥卡西平虽然作为一线推荐治疗，但缺乏两者间的对比研究 ；而在日益受重视的情绪共患病方面，奥卡西平的情绪调节作用存在争议，且尚无研究比较两者单药治疗对于情绪和生活质量的影响，该课题具有一定的临床意义。此外，该课题还结合我国人口老龄化的国情进行了年龄亚组分析，体现了一定的社会价值。相关成果发表于《Frontier in Neurology》杂志⁵。

五、本团队还于今年获得中华医学科技奖青年科技奖，获奖题目为：女性癫痫的精准治疗策略制定，项目组率先在国内开展多中心双盲随机对照试验，发现对中国难治性局灶性癫痫患者，添加左乙拉西坦这一对生育及女性内分泌影响较小的抗癫痫药物进行辅助治疗，可有效减少癫痫发作频率，并且安全性良好。同时，项目组还发现监测MHD血浆浓度与患者UGT基因型多态性，可预测奥卡西平的药物疗效、同时对患者所需药物剂量进行预估，这些均可能为围孕期女性患者使用奥卡西平控制癫痫发作提供有效的监测手段。另外，针对女性癫痫患者常出现的耐药问题，项目组利用新型纳米材料（普朗尼克P123/F127）包载拉莫三嗪（女性患者较宜选用的抗癫痫药物之一），发现利用新型纳米材料构建药物包载呈递体系、可以显著提高相关药物在动物模型中的入脑效率以及达到致痫灶的精确度，这为抗癫痫药物耐药问题的解决提出了新方法与新思路，该研究结果被授权国家发明专利。基于上述研究成果，项目组的论文汇报在多次学术会议中受到同行专家的广泛好评。

六、2022年11月，癫痫亚专业组举办第三届“华山癫痫时间”会议，会议遵循“前沿性、实用性、开放性、平等性”的原则，邀请来自于国际与国内从事癫痫临床及电生理工作的专家教授，以线上直播的模式，聚焦癫痫诊治与脑电生理、外科治疗及疾病管理，结合基因精准、人工智能等诸多前沿性内容，通过会议加强了癫痫内、外、儿科间的多学科融合的学术交流。