乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，2022年新发病例超过220万例，死亡病例逾66万例，中国乳腺癌新发病例超过35万例，且近年来发病率持续上升，严重危害女性健康，早期预防和规范化治疗的重要性日益凸显^[1-2]。激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative，HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占全部乳腺癌的65%～70%^[3]。其生物学特征表现为雌激素受体信号通路的持续激活，这为内分泌治疗奠定了理论基础。与HER2阳性及三阴性乳腺癌相比，HR+乳腺癌患者的复发模式更隐匿，短期和长期复发风险（尤其在治疗后5～15年）不容忽视^[4]。目前，内分泌治疗的主要方法包括选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）和芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）。绝经前患者，可考虑联合卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治疗；绝经后患者则以AI为首选，治疗时长需根据肿瘤分期、组织学分级、Ki-67指数等风险因素进行个体化决策，部分高危患者可延长治疗至10年^[5]。然而，近期的循证医学证据提示即使经过标准内分泌治疗，患者仍然面临短期和长期复发风险。因此，针对具有较高复发风险的HR+/HER2-型患者亟需辅助强化治疗策略，进一步降低患者的复发风险。近年来，以CDK4/6抑制剂为代表的新型靶向药物的临床研究结果及适应证的相继获批为患者带来了新的希望。目前已上市的CDK4/6抑制剂瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利、达尔西利均可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的无进展生存期（progression-free survival，PFS），其中瑞波西利是唯一一个在三项Ⅲ期研究（MONALEESA-2、3、7研究）中总生存期（overall survival，OS）均显著获益的CDK4/6抑制剂，同时可改善患者的生活质量^[6–9]。这一突破性进展推动了CDK4/6抑制剂向早期乳腺癌辅助治疗领域的拓展。随着NATALEE（Adjuvant Ribociclib and Endocrine Therapy in Node-Positive，Operable Breast Cancer，NATALEE）和MonarchE（Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy for High-Risk Early Breast Cancer，MonarchE）等关键研究结果，为CDK4/6抑制剂在早期具有较高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的应用提供了有力的证据支持。但两项研究在入组人群范围，用药剂量、使用时长、不良反应谱等方面均存在差异。需要临床医师在临床治疗中综合评估患者的复发风险，为早期患者量身定制个体化的治疗方案，从而达到提高生活质量和实现治愈的目标。因此，本文将基于近年国内外指南、关键临床试验及真实世界研究，系统综述HR+/HER2-早期乳腺癌内分泌治疗的进展与挑战，尤其是CDK4/6抑制在辅助治疗中的应用基础、近期证据、共识与争议，并展望未来新药研究方向，以期为HR+/HER2-早期乳腺癌的临床决策提供参考依据^[9]。 

临床治疗显示，HR+/HER2-早期乳腺癌患者即使接受了标准内分泌治疗，仍有部分 HR+/HER2-早期乳腺癌患者会复发转移，进展为不可治愈的疾病。在既往的国内外乳腺癌临床指南中，通常认为区域淋巴结转移≥4枚阳性的患者或1～3淋巴结阳性伴同时其他高危因素的患者为复发风险较高的患者。随着循证医学证据的发展，以及越来越多的真实世界研究数据公布，更广泛的Ⅱ～Ⅲ期患者，无论淋巴结状态，均具有短期和长期的复发风险。 

基于近期循证医学证据，HR+/HER2-早期乳腺癌患者在接受标准治疗后仍面临显著的复发风险。Ⅱ期HR+/HER2-乳腺癌患者术后5年复发率11.91%^[10]，10年和20年远处转移率为14%～24%和27%～37%^[11]；Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者5年复发率为28.59%^[12]，10年和20年远处转移率为30%～41%和46%～57%^[11]。 

中国国家癌症中心公布了一项纳入28 623例HR+/HER2-早期乳腺癌患者的真实世界研究数据，这是国内首次大规模分析该类患者近10年的复发风险特征^[10]。中国患者较年轻（诊断时中位年龄为49.0岁），且90%患者接受了辅助内分泌治疗。该研究参考NATALEE研究的入组标准，将患者分为高风险组（N+或N0伴高危因素）和低风险组。高危因素定义为：肿瘤大小≥T3，或组织学分级为G3，或G2级且Ki-67≥20%。结果显示N0伴高危患者的复发风险是N0不伴高危因素患者复发风险的3倍，侵袭性疾病、复发或死亡的风险比（HR）为3.03，95%CI：2.73～3.37，P<0.0001，术后5年的无浸润性疾病生存期（invasive disease-free survival，IDFS）率仅81.37%。所有N1患者5年IDFS率为85.80%，是N0不伴高危因素患者复发风险的2.3倍（HR=2.30，95%CI：2.04～2.58，P<0.0001），即使是T2N0伴高危因素患者，5、7和10年的IDFS仅为86.86%、79.81%和63.01%，复发风险是N0不伴高危因素患者的2倍多（HR=2.01，95%CI：1.70～2.38，P<0.000 1）。此外，研究还揭示了一个重要发现，N0伴高危因素的患者复发风险与N1相似。这一结果提示，无论N+还是N0伴高危因素患者，均存在较高的复发风险，在临床决策中需要给予同等重视。 

基于此，如何有效地评估和识别复发风险人群，为患者选择规范的治疗方式，成为临床关注的重点。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南^[13]，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）^[14]和中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（CSCO-BC）^[15]等国内外指南和圣加仑国际乳腺癌共识^[16]针对乳腺癌术后复发风险评估体系以淋巴结转移数量为核心，综合肿瘤大小、组织学分级、Ki-67指数、年龄及多基因检测（如21基因、70基因、PAM50等）等多维度数据，全面评估患者术后复发风险。除此之外，生物标志物循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）及机器学习和人工智能在HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险评估中体现了重要价值。推动从“群体化治疗”向“精准化、动态化”风险评估转型，优化医疗资源分配和患者预后，实现早期治愈可能^[14-16]。 

内分泌治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗中扮演着至关重要的角色，可明显改善患者预后。临床上根据患者肿瘤的分子分型、复发风险和既往术前治疗的情况选择合适的治疗药物。内分泌治疗不仅历史悠久，治疗方式也非常丰富。目前临床常规使用的药物包括他莫昔芬（tamoxifen，TAM）和芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）。对于绝经后患者，以芳香化酶抑制剂治疗为主，部分患者可考虑TAM与AI类药物序贯使用^[17]。ATAC研究10年随访数据结果显示，5年AI治疗较5年TAM治疗可显著改善患者的无病生存，降低复发风险^[18]。BIG1-98研究^[19]进一步证实上述结果，同时显示辅助治疗5年内TAM与AI换药方案较5年AI治疗的疗效并无差异。对于绝经前患者，TAM或AI联合OFS已成为标准治疗方案。SOFT/TEXT试验显示，AI+OFS相较于TAM+OFS的DFS获益依然显著，12年DFS率分别为80.5%和75.9%（绝对获益率为4.6%，HR=0.79，95%CI：0.70～0.90）^[20]。对于中高危人群，可考虑延长治疗可进一步改善预后。有研究结果显示，完成5年AI辅助内分泌治疗后，继续5年AI治疗患者较安慰剂组相比，进一步降低了复发风险^[21–24]。总之，早期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗目标不仅需降低早期复发，也需关注远期复发及长期毒性管理。长期的内分泌治疗会出现依从性下降、骨质疏松、关节痛等问题^[25]。然而，传统方案的“一刀切”模式难以满足个体化需求，促使临床治疗由传统向个体化精准风险分层转变。2025年CBCS指南推荐综合临床病理特征（肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67指数）、年龄及多基因检测（如21基因、70基因、PAM50等）等多维度评估患者术后复发风险，进行精准分层，为患者治疗合理的治疗策略^[14]。对于同时存在HER2阳性的患者，应在抗HER2靶向治疗基础上联合内分泌治疗，以协同抑制不同通路。若检出乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）致病突变，提示对PARP抑制剂敏感，高危患者可考虑在标准治疗后使用奥拉帕利等药物进行辅助强化治疗。临床决策应结合分子分型、遗传背景与复发风险，制定整合靶向、内分泌及遗传咨询的多维策略^[26]。值得注意的是，风险分层体系本身正随着生物标志物的发展而不断演进。传统的临床病理学指标依然是风险评估的基石，而多基因检测（如21基因复发评分等）能提供超越临床病理的分子预后信息，精准识别低危人群，从而使其无需接受化疗。近年来，循环肿瘤DNA作为极具潜力的动态监测工具，其价值在早期乳腺癌领域得到证实。一项大型真实世界研究显示，在新辅助治疗中期检测到ctDNA与极高的复发风险相关，尤其在HR+/HER2-患者中，风险比高达14.43。更关键的是，术后ctDNA检测对复发的阳性预测值可达100%，并能提供长达374天的中位预警时间。这些进展标志着风险评估正从静态的临床病理分层，迈向整合分子特征与动态监测的精准医学新时代，为后续靶向强化治疗的选择提供了更为精确的依据^[27]。 

针对不同复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，当前临床实践已形成差异化的治疗策略。对于中高危患者，由于有较高的复发风险，临床倾向于治疗“升阶”策略，考虑辅助强化治疗，术后联合辅助放疗、辅助化疗、延长内分泌治疗时长或联合新型靶向药物（CDK4/6抑制剂等）；而对于低危患者，倾向于治疗“降阶”策略，通过精准评估避免过度治疗^[28]。虽然传统内分泌治疗仍是大多数患者的治疗基础，但在精准医学时代背景下，如何通过整合临床病理特征、分子分型和新型生物标志物来优化风险分层、优化药物选择及确定最佳治疗时长，已成为当前研究热点和指南修订的重点方向。 

尽管CDK4/6抑制剂已成为具有高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗的标准方案，但其在早期乳腺癌的未来临床应用仍面临诸多挑战。1）在人群选择上，NATALEE研究与MonarchE研究入组标准差异显著，NATALEE研究纳入广泛的Ⅱ～Ⅲ期早期乳腺癌患者，而MonarchE研究仅纳入高危患者。根据真实世界数据显示，符合NATALEE研究入组人群是MonarchE研究的两倍多。传统高危人群复发风险高需要辅助强化治疗普遍得到认可，对于中危人群，尤其N0伴高危因素人群，临床治疗中常认为复发风险不高，而容易被忽视。而通过近年来国内外的临床研究及真实世界研究数据显示，N0伴高危因素人群的复发风险与N1类似，需要辅助强化治疗来降低复发风险。除了NATALEE入组人群外，临床经验提示年轻患者、脉管癌栓侵犯等高危因素同样需要临床加以关注。2）MonarchE研究中阿贝西利治疗持续时间为2年，NATALEE研究中瑞波西利的治疗持续时间为3年。因此，CDK4/6抑制剂辅助治疗持续时间临床仍存一些疑问。患者从哪种治疗方式更容易获益，目前还存在争议。部分专家认为延长治疗时间对延长细胞周期停滞时间和促使更多肿瘤细胞衰老和死亡至关重要。因此更长治疗时间可能让更多肿瘤细胞进入不可逆的衰老状态，减少复发的概率。另外早期乳腺癌的复发高峰在3年左右，因此瑞波西利首次在辅助治疗的探索选择了3年400 mg剂量的瑞波西利治疗的方案，保障接受治疗患者维持疗效的同时尽可能减少AE的发生，提高依从性。当然，就像内分泌使用在辅助阶段的探索过程一样，针对不同人群的CDK4/6抑制剂辅助治疗的最佳时长有待更多研究进行探索。当前临床决策应综合考虑患者的具体风险特征、药物耐受性和治疗依从性等因素。3）越来越多的CDK4/6抑制剂纳入临床应用，是否还需要关注CDK4/6抑制剂在辅助阶段的OS数据？虽然目前在MonarchE和NATALEE研究中OS结果为统计学无显著性，但从数据上仍能观察到获益趋势。MonarchE研究在54个月随访时，阿贝西利+ET组208/2808例患者（7.4%）和ET组234/2829例患者（8.3%）死亡（HR=0.903；95%CI：0.749～1.088）^[31]。 NATALEE研究在随访44个月时，瑞波西利+ NSAI组105/2549例患者（4.1%）和NSAI组121/2552例患者（4.7%）死亡（HR=0.827；95%CI：0.636～1.074）^[34]。瑞波西利在晚期MONALEESA系列研究中均观察到OS的显著获益，进一步增加了其在早期研究中OS获益的信心。总之，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化研究需要更长的随访来确定患者的OS获益情况。4）在HR+/HER2-早期乳腺癌的长期治疗中，患者用药依从性直接影响临床预后，不良的依从性会显著降低治疗效果并增加复发风险。因此，CDK4/6抑制剂的安全性特征成为临床决策的重要考量因素。从不良反应谱来看，不同CDK4/6抑制剂存显著差异：瑞波西利主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少发生率约60%），但患者可感知的不良反应较少；而阿贝西利除血液学毒性外，腹泻（任何级别发生率约80%，3级约10%）、疲劳和恶心等可感知的不良反应更为突出，可能影响患者生活质量。根据NATALEE研究患者生活质量评估的结果显示：瑞波西利联合内分泌治疗组与单纯内分泌治疗组相比，患者健康相关生命质量（health-related quality of life，HRQOL）得以维持^[39]。基于此，瑞波西利辅助方案被纳入NCCN指南1级推荐和获得欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（ESMO-MCBS）的A级评分。而MonarchE研究中患者报告结果（PROs）则显示，相比于对照组，腹泻是阿贝西利治疗组患者的主要困扰之一，提示对于胃肠功能欠佳或对生活质量要求较高的患者，可考虑使用其他CDK4/6抑制剂^[40]。5）在评估CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的应用价值时，经济毒性问题引发了学术界的深入讨论。早期辅助治疗是以治愈为目标，CDK4/6抑制剂辅助治疗的目的是避免转移性复发，NATALEE研究和MonarchE研究阳性结果表明了CDK4/6抑制剂显著降低了HR+/HER2-早期患者的复发风险，避免患者进入晚期阶段。因此从经济学的角度，需要考虑患者出现复发后，晚期乳腺癌的治疗负担。所以需要以更长远的视角，考虑患者早期和晚期治疗，综合看待患者治疗的风险获益比。

在CDK4/6抑制剂在早期HR+/HER2−乳腺癌辅助强化治疗的应用得到临床较为广泛的认可，但辅助治疗持续时间、患者长期OS获益、安全性管理及药物经济性等方面，仍需临床的进一步探索，以指导更科学、个体化的临床实践。 

近年来，随着对HR+/HER2-乳腺癌生物学理解的加深及靶向药物的快速发展，HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的未来发展方向将聚焦于精准化、联合化与个体化融合^[41]。目前CDK4/6抑制剂辅助强化治疗已经成为高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌治疗的新标准，在这一标准上如何精准“升阶”或“降阶”（包括放化疗及手术的降阶），以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和（或）更好的成本效益是乳腺癌领域目前探索的方向^[42]。随着基因检测技术（如多基因评分、ctDNA动态监测）的普及，临床将进一步细化患者风险分层，筛选获益人群，实现从“群体化治疗”向“精准降阶”转变。ctDNA作为一种新型的液体活检方式，可检测是否存在肿瘤特异突变的DNA，从而筛选出容易复发转移的高危患者，其预测疗效、判断预后的价值已在多项研究中得到证实^[43–45]。既往研究结果提示，ctDNA水平升高可早于影像学进展发生约10个月^[46]。研究表明，ctDNA阳性患者复发风险显著升高（HR=5.2）。MonarchE探索研究发现，87%的ctDNA阳性患者发生了IDFS事件；而ctDNA持续阴性的患者中仅15%的患者发生了的IDFS事件率，提示ctDNA可能进一步指导风险人群的筛选^[47]。未来可通过ctDNA动态监测实现“少而精”的治疗策略，即仅对微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）阳性者强化干预，如延长CDK4/6抑制剂疗程，而对阴性患者避免过度治疗。ctDNA联合Ki-67、PAM50评分有望成为多维风险评估工具。其次，新型内分泌药物，如选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor degrader，SERD）联合策略亦备受关注。目前，有多项临床研究正在探索SERD用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗价值，通过不同药物组合和治疗策略来探索SERD药物在降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险中的疗效和安全性。另外，在CDK4/6抑制剂联合内分泌辅助标准治疗后，其耐药后的治疗也备受关注，目前尚无统一标准。HR+/HER2-乳腺癌诊疗后线治疗可能考虑继续精准道路，PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ADC药物、新型CDK药物及CDK4/6抑制剂与新型靶向药物的联合，将进一步弥补CDK4/6抑制剂进展后的治疗空白。综上所述，以分子分型为基础、以患者风险特征为导向的个体化治疗体系，将推动HR+/HER2-早期乳腺癌向“治愈”目标稳步迈进^[48]。 

专家介绍

刘红 教授

天津医科大学肿瘤医院

教授，博士研究生导师。现任天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤二科行政科主任。担任中国抗癌协会常务理事兼学术部副部长、国际癌症进展学会（SPCC）科学顾问委员会成员、中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会主任委员、中国抗癌协会肿瘤防治科普专委会候任主任委员、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会常委、中国老年保健医学研究会女性健康分会主任委员、中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委、北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委、天津市健康管理协会女性健康管理专业委员会主任委员。曾承担、参与国家及省市级课题多项，在研项目国家级2项、市级1项。作为第一完成人获得天津市科技成果三等奖和天津市卫生局科技进步三等奖，论文获第二届全国中青年肿瘤学术会议优秀论文三等奖。曾获天津医科大学青年优秀骨干、跨世纪人才、新世纪人才及优秀教师等荣誉。

来源：中国肿瘤临床