Chu H, Chen J, Ye S, Fang X, Shen N, Tang Z. Enhancingcancer immunotherapy through polymerbased antibody conjugationtechnologies. Cancer Biol Med. 2026; 23: 453460. doi: 10.20892/j.issn.20953941.2025.0512

技术背景

单克隆抗体、免疫检查点抑制剂（如anti-PD-1/PD-L1、anti-CTLA-4）等免疫治疗手段已在临床取得显著进展，但应答率有限（通常<30%）、靶向性不足及全身毒性等问题依然突出。聚合物基纳米技术凭借良好的生物降解性和生物安全性，为克服上述瓶颈提供了多功能平台。通过共价整合或亲和结合，聚合物可与抗体构建双特异性抗体（BsAbs）、三特异性抗体（TsAbs）以及抗体-药物偶联物（ADCs），实现多价结合、可控化学计量和时空调控的免疫激活（图1）。

图1. 聚合物基抗体偶联策略概述及其在癌症免疫治疗中的应用

增效机制

1. 突破免疫检查点阻断的疗效瓶颈

传统免疫检查点抑制剂虽能重新激活T细胞的杀伤功能，但临床应答率通常不足 30%。双检查点联合阻断（如anti-PD-1 + anti-CTLA-4）虽能提高疗效，却伴随严重的免疫相关不良反应，根源在于抗体在全身非特异性分布导致的系统性T 细胞过度激活。聚合物平台通过多价结合显著增强抗体与靶点的亲和力，同时实现精确的抗体比例调控和肿瘤靶向共递送，使双抗体在肿瘤部位富集而非全身弥散，从而在大幅提升检查点阻断效率的同时有效降低外周毒性。此外，利用聚合物的环境响应性设计，可实现偶联物在循环中保持"沉默"状态，仅在肿瘤微环境的酸性或高谷胱甘肽条件下选择性激活，进一步实现空间精准的免疫调控。

2. 增强T细胞衔接器的结合效力

双特异性T细胞衔接器（BiTEs）通过同时结合T细胞上的CD3和肿瘤相关抗原来激活杀伤，但传统BiTEs价态低、结合亲和力有限，难以形成稳定持久的免疫突触。聚合物支架可在单一纳米平台上整合多个抗体（平均可达10个以上），同时传递多重免疫信号（如CD3ε激活、4-1BB共刺激、PDL1肿瘤靶向），通过多价呈递大幅稳定免疫突触，显著提升T细胞的杀伤效率。同时，聚合物平台允许精确调控各抗体的价态比例，在保证稳定的T细胞预结合的同时避免过早激活，兼顾疗效与安全性。

3. 将免疫激动剂从全身毒性药物转变为精准免疫武器

TLR激动剂等小分子免疫调节剂可有效桥接先天与适应性免疫，促进树突状细胞成熟和T细胞活化，但快速系统清除、肿瘤蓄积不足以及剂量限制性炎症毒性严重阻碍了其临床应用。聚合物载体不仅解决了疏水性激动剂的溶解性问题，更通过抗体介导的肿瘤特异性递送，将免疫激活严格限定在肿瘤局部——实现局部树突状细胞活化而不引发全身炎症，有效将免疫学上的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，协同检查点阻断可进一步放大抗肿瘤免疫应答。

4. 突破ADC药物载荷限制，放大免疫原性细胞死亡效应

部分细胞毒性药物（如蒽环类、奥沙利铂、喜树碱衍生物）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活抗肿瘤免疫。然而，传统 ADC的药物-抗体比（DAR）通常低于10，肿瘤部位药物浓度不足以有效诱导 ICD。聚合物平台通过聚谷氨酸等载体修饰，可将DAR大幅提升（最高可达 72），确保充足的药物浓度触发强效ICD和DAMP释放。同时，采用非共价耦联策略（如Fc-III-4C）完整保留了抗体的靶向和免疫效应功能，实现“细胞毒杀伤+ 免疫检查点阻断”的双重机制协同。此外，聚合物平台还允许使用毒性较低的药物载荷替代传统高毒药物，在保持疗效的同时拓宽治疗窗口。

偶联策略

文章系统总结了四类主要的聚合物-抗体偶联策略（图1）：碳二亚胺化学（EDC/NHS）条件温和但位点非特异性，产物异质性较高；马来酸酐-胺开环酰胺化可直接偶联并实现高DAR，但酸酐水解和电荷变化影响稳定性；点击化学（硫醇-马来酰亚胺、SPAAC）具有良好位点特异性和生物正交性，可在温和条件下高效偶联；Fc-III-4C肽介导偶联作为非共价策略，完整保留抗体结构和功能，支持快速组装（PBS中2–4小时）和精确的抗体比例控制，是目前最具临床转化潜力的平台之一。

尽管前景广阔，临床转化仍面临挑战。已有基于聚合物平台的ADC进入I期临床试验，但因不良事件而终止，提示优化治疗窗口至关重要。此外还需解决聚合物分散度精确控制、生物降解产物监管框架建立、批次间重现性验证、长期稳定性以及合成聚合物骨架的免疫原性等关键问题。未来，通过结构优化和标准化制造，聚合物-抗体偶联物有望与检查点抑制剂、细胞因子、肿瘤疫苗等联合使用，实现协同抗肿瘤效果，为下一代双特异性抗体、ADC及联合免疫治疗方案提供模块化、可定制的解决方案。