新型冠状病毒感染确诊超过5天，是否还需启用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装抗病毒治疗？

推荐意见：

（1）对于轻型/中型患者，发病＞5 d，在药物可及性受限的情况下，原则上不推荐使用。

（2）对于重型/危重型患者，发病＞5 d但新冠病毒核酸Ct值＜30者，应用抗病毒药物仍可能有一定获益。

推荐依据：

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装目前在我国属于附条件批准，作用机制为抑制病毒复制，而非直接杀灭病毒。说明书建议在新型冠状病毒感染确诊或出现症状后5天内尽快服用本品，连续服用5天。新冠病毒感染的第1~5天属于病毒快速复制期，所以需要

在前5天内服用，越早效果越好。

对于重症（包括重型及危重型）患者，核酸Ct＜30提示体内病毒载量较高，发病超过5天，仍可尝试使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，以降低死亡率。

已在用心血管疾病治疗药物的患者，能否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？

推荐意见：

推荐依据：

利托那韦对几种细胞色素P450亚型具有高度亲和力，可抑制CYP3A4和CYP2D6，诱导CYP2C9；同时对P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。当奈玛特韦/利托那韦与通过这些途径代谢的药物联用时，会影响其疗效或增加不良反应的发生风险。

抗心律失常药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由CYP3A4代谢，普罗帕酮被CYP2D6代谢。利托那韦与这些药物联用时可增加药物的血药浓度，增加心律失常的风险，甚至危及生命，因此临床上禁止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、大部分CCB类降压药物以及伊伐布雷定主要经由CYP3A4代谢，与奈玛特韦/利托那韦片联用可能会导致药物的血药浓度升高，增加不良反应的风险。部分ARB类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代谢，联用时会产生一定的相互作用，需加强监测。

由肝脏代谢的β受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛）均是CYP2D6底物，但其与利托那韦联用时并未产生具有临床意义的相互作用；而ACEI类药物主要经过尿液排出，与奈玛特韦/利托那韦片无明显的相互作用，可安全使用。

已使用抗凝/抗血小板药物的患者，联用奈玛特韦/利托那韦是否需要调整用药?

推荐意见：

（一）抗凝药物

推荐依据：

尚未对抗凝药物与奈玛特韦/利托那韦联合给药进行研究，利伐沙班在肝脏中部分代谢（通过CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通过P-gp和BCRP），与利托那韦合用使利伐沙班AUC和Cmax分别增加153%和53%。因此，应避免同时给予利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，联合给药导致出血的风险增加。在ENGAGE AF-TIMI 48（NCT00781391）中显示，艾多沙班剂量减少50%可与其他P-gp抑制剂（不包括利托那韦）联合使用。

达比加群酯（75 mg单剂量） 和奈玛特韦/利托那韦（300/100 mg，bid） 联合给药使达比加群酯Cmax和AUC分别增加133%和95%（n=24），剂量调整是基于达比加群酯和达芦那韦/考比司他的相互作用，与短期使用利托那韦相似。

华法林是由不同细胞色素代谢的对映体的混合物，其中R-华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林（更有效）由CYP2C9代谢。利托那韦短期抑制CYP3A4，更可能导致国际标准化比值（INR）降低，因此需要频繁监测INR。相比之下，普通肝素和低分子量肝素不被CYP450酶代谢，可与奈玛特韦/利托那韦共同给药。

（二）抗血小板药物

推荐依据：

尚未对抗血小板药物与奈玛特韦/利托那韦联合给药进行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受体抑制剂，与CYP3A4强抑制剂 （如奈玛特韦/利托那韦）合用，会引起替格瑞洛暴露量大幅增加，导致患者出血风险增加，应避免联用。

氯呲格雷是一种前体药物，在体内需通过CYP3A4、2B6、2C19和1A2转化为其活性代谢产物发挥抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强抑制剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的产生，氯吡格雷AUC减少51%，血小板抑制减少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19广泛代谢，并在较小程度上被CYP1A2代谢，利托那韦增加西洛他唑的药理活性，西洛他唑说明书中建议接受强效CYP3A4抑制剂的患者可剂量减少至50 mg bid使用。

COVID-19可引起高凝状态，在使用奈玛特韦/利托那韦时如何联用抗凝/抗血小板药物？

推荐意见：

推荐依据：

COVID-19可引起高凝状态，住院患者（通常是静脉，但也可能是动脉）血栓栓塞的风险增加。因此，对于住院患者，除非存在禁忌，应接受血栓预防，肝素类药物与奈玛特韦/利托那韦不存在潜在相互作用，抗凝药优选低分子量肝素或普通肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外还有抗凝的其他基础适应证（如房颤），抗凝药物需更换为肝素类药物，以便在需要时更快地调整治疗；若还有抗血小板治疗的患者，奈玛特韦/利托那韦与替格瑞洛禁止联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产物浓度，两者需谨慎联用，对于单抗血小板药物治疗的，需评估两者联用期间氯吡格雷疗效短暂丧失是否可接受，对于双抗血小板治疗，由于血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物。

正在使用常用免疫抑制剂的患者如何应用奈玛特韦/利托那韦？

推荐意见：

（1）对于使用钙调神经酶抑制剂（CNI）类免疫抑制剂的新冠感染患者，在可以密切监测免疫抑制剂的血药浓度情况下，可考虑选择奈玛特韦/利托那韦。

（2）对于此相互作用管理经验欠缺以及没有血药浓度监测条件，建议考虑使用其他抗新冠病毒药物。

（3）在奈玛特韦/利托那韦用药期间，需调整免疫治疗药物的剂量（详见用药建议）。在重新启用时，鉴于CYP3A酶恢复的时间存在个体差异，建议在2周内增加血药浓度监测频次，并在此基础上进行剂量调整。

具体用药建议如下：

推荐依据：

利托那韦是CYP3A强效抑制剂，可升高经CYP3A代谢的免疫治疗药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲泼尼龙等。由于环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄治疗窗药物，这种相互作用可以引起免疫抑制剂明显的药物不良反应。一项对健康志愿者的研究表明，在利托那韦（100 mg每日一次）的稳定浓度下，24小时血药浓度（C24）和AUC 0-inf分别比不联用时高出15.8倍和5.8倍。对他克莫司药代动力学的影响更显著，剂量归一化的他克莫司C24和AUC 0-inf分别增加了17倍和57倍。环孢素的半衰期从7h延长到25h，他克莫司的半衰期从32h延长至232 h。一项利托那韦联合西罗莫司治疗HIV患者的研究推荐西罗莫司的剂量减少至1/10至1/20。

本文节选自浙江省药事管理质控中心发布《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议（第一期，2023年1月8日）》