根据“CHINET中国细菌耐药监测网”历年结果显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率从2005年的3%快速上升至2023年的30%，上升幅度高达10倍，已成为严重的公共安全问题。产碳青霉烯酶是肠杆菌目细菌对碳青霉烯类药物耐药最主要的机制，以A类丝氨酸酶（KPC为主）、B类金属β-内酰胺酶（NDM型金属酶）和D类OXA-48型丝氨酸酶为主，其中肺炎克雷伯菌以产KPC为主。

bla_KPC基因突变体（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）是野生型 bla_KPC-2和bla_KPC-3基因通过点突变、插入、缺失或串联重复等分子机制形成的新型β-内酰胺酶变体。流行病学方面，中国以ST11型bla_KPC-2流行为主，欧美以ST258型bla_KPC-3/2流行为主。自2019年我国批准头孢他啶-阿维巴坦（Ceftazidime-Avibactam ，CZA）临床使用以来，2020年我国bla_KPC突变菌株数量激增，而且已不再局限于肺炎克雷伯菌，霍氏肠杆菌、大肠埃希菌和阴沟肠杆菌等携带bla_KPC基因突变体的耐药菌也持续出现并增多，导致抗感染治疗难度不断加大。这为我们敲响了警钟，需要更加关注bla_KPC基因突变菌株的出现。

截至2024年，全球已发现超过194种 bla_KPC基因突变体，其核心特征是通过改变酶蛋白结构（尤其是活性中心附近的Ω-环、237-243环和266-275环），导致对β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类）和β-内酰胺酶抑制剂（如阿维巴坦）的敏感性显著下降。例如，KPC-33因 Ω-环中 D179Y 氨基酸替换，降低了与阿维巴坦的结合亲和力；KPC-135 则通过 Ω-环的 Glu168 和 Leu169 缺失及 262- 276位 15个氨基酸重复，显著增强对CZA的耐药性。这些突变体主要由肺炎克雷伯菌产生，也可通过质粒或转座子（如 Tn4401、Tn6296）在肠杆菌科细菌中横向传播。

首先是抗菌药物选择压力， CZA等新型β-内酰胺酶抑制剂复合剂的广泛使用是 bla_KPC基因突变体出现的主要驱动力。临床研究显示，接受CZA治疗的患者中，bla_KPC基因突变体检出率可达0%-2.7%，且治疗周期越长（通常9-41天），突变风险越高。体外实验证实，亚抑菌浓度的阿维巴坦更易诱导 bla_KPC基因发生突变，而固定比例（4:1）的CZA方案比固定阿维巴坦浓度方案能延缓耐药突变的发生。

其次是细菌进化适应性，KPC酶具有较高的结构稳定性，其天然构象允许发生插入、缺失等剧烈突变而仍保留催化功能。例如，Ω-环的突变可拓宽酶活性口袋，增强对头孢他啶的水解能力，同时削弱与阿维巴坦的相互作用。bla_KPC基因突变体可通过增加基因拷贝数或表达量进一步强化耐药表型。

同时我们不能忽视医疗环境传播助力， 携带bla_KPC基因突变体的菌株多属于高毒力克隆（如 ST11、ST258），可通过医护人员接触、医疗器械污染在医院内快速传播。中国以 ST11型KPC-2突变体为主，欧美国家则以ST258型KPC-3突变体流行为主，这种地域差异与医疗干预策略和菌株克隆传播路径密切相关。 

bla_KPC基因突变体感染表现为诊断难，治疗难和死亡率高特点。临床数据显示，感染bla_KPC基因突变体的患者14天死亡率达 20%，住院死亡率高达41.7%，显著高于野生型 KPC菌株感染，危害较高。bla_KPC基因突变体对微生物检验人员，其诊疗难度显著增加。有些突变体，如KPC-33等突变体因对碳青霉烯类敏感性恢复，被误判为非碳青霉烯耐药菌株，导致碳青霉烯酶检测漏检；同时，传统碳青霉烯酶检测方法（如 Carba NP 试验、mCIM）对bla_KPC基因突变体的检出敏感性不足，常出现假阴性结果。基因测序虽能精准鉴定，但耗时较长，长达2-3天，难以满足治疗的需求。

对临床医生治疗来讲，bla_KPC基因突变体对CZA的耐药率高达 80% 以上，MIC值常≥64μg/mL，且部分突变体（如 KPC-87、KPC-109）同时保留对碳青霉烯类的耐药性，导致有效治疗药物仅存多黏菌素、替加环素等毒性较高的药物。突变体在碳青霉烯类抗生素治疗压力下还可反向突变为野生型 KPC-2，导致菌株同时对 CZA 和碳青霉烯类耐药，形成“双重耐药”困境。给治疗带来极大困难。对公共卫生防控来讲，bla_KPC基因突变体可通过质粒或者转座子在不同细菌物种间横向转移，防控难度较大。

我们必须从提高实验室检测的准确率，深入探讨耐药及传播机制，合理有效地使用抗生素和加强研究与开发新的抗菌药物，以应对这一全球性的公共卫生问题。

首先，典型的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（如KPC-2型碳青霉烯酶菌株）往往对亚胺培南、美罗培南和厄他培南均耐药。该菌可能产生罕见的bla_KPC基因突变体阳性菌株（在我国是指除KPC-2之外的其他亚型，如KPC-33），典型表现为对CZA耐药，但对亚胺培南敏感，对美罗培南中介或敏感或耐药，对厄他培南耐药。在报告审核中要重点关注这一现象，并及时加做碳青霉烯酶检测，同时开发新的监测方法如多重耐药基因芯片快速检测 bla_KPC基因突变体。

为了以防KPC-2或KPC-3型碳青霉烯酶发生突变，要限制CZA的使用，避免经验性用药。产bla_KPC基因突变体菌株所致感染的治疗，单独根据药敏报告结果选择敏感的药物如亚胺培南进行单药治疗，很可能会治疗失败。因为细菌在治疗过程中可能会从KPC新基因亚型突变回传统的KPC-2基因型，从而导致细菌对亚胺培南耐药。现有研究发现，对于产KPC-2或KPC-3型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌引起的感染，当CZA治疗失败时，可选的补救性治疗方案包括使用美罗培南-韦博巴坦、CZA联合亚胺培南或联合氨曲南或者采用替加环素联合多黏菌素等。同时要加强院感的防控，对ICU患者、长期使用 CZA 者定期进行直肠拭子或痰液筛查，早期识别定植者并实施接触隔离。加强呼吸机、导尿管等医疗器械的消毒，降低交叉感染风险。最后，探索噬菌体疗法或 CRISPR-Cas9技术靶向清除携带bla_KPC基因的质粒，阻断耐药基因传播。

余跃天 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

• 重症医学科 医学博士 主任医师

• 中华医学会重症医学分会青年委员

• 中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

• 上海市医学会重症医学分会委员、秘书、感染学组副组长

• 上海市医学会感染与化疗分会委员

• 上海市微生物学会临床微生物分会副主任委员

• 国家卫生健康委人才交流中心评审专家

• Journal of Emergency and Critical Care Medicine主编

• ESCMID、ISHAM、ACCCTG国际会员，研究方向为重症感染诊治

• 主持相关课题及人才培养计划10项，一作/通讯发表相关SCI论文80余篇，包括指南共识类10篇，ESI全球前1%高引4篇，H-index：20