简介：阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓被推荐为符合条件的急性缺血性脑卒中(AIS)患者的标准治疗。rt-PA的半衰期短限制了其使用，特别是在需要血管内取栓的患者中。替奈普酶(TNK)是一种转基因的人组织纤溶酶原激活剂(tPA)，与rt-PA相比，它在三个方面具有优势:(1)更高的纤维蛋白特异性，有可能减少出血性并发症;(2)对纤溶酶原激活剂抑制剂-1有更大的耐药性，可能溶栓效果更好;(3)血清半衰期更长，允许单剂给药。

TNK已用于治疗患有AIS的高加索人患者，剂量为0.1 mg/kg、0.25 mg/kg、0.4 mg/kg或0.5 mg/kg。在两项Ⅲ期研究中选择了不同的剂量。EXTEND-IA TNK 研究得出结论，对于症状出现后4.5小时内治疗的大血管闭塞(LVO) AIS患者，取栓前使用TNK与更高的再灌注率和更好的功能结局相关。TNK (0.4 mg/kg)并没有比0.25 mg/kg剂量带来更好的结果。挪威替奈普酶脑卒中试验(NOR-TEST)显示TNK (0.4 mg/kg)和rt-PA在轻度AIS患者中的安全性相似。对于AIS患者TNK的安全有效剂量缺乏共识。

此外，东亚人应用rt-PA的最佳剂量仍在争论中。作为rt-PA的潜在竞争者，有必要确定中国AIS患者的最佳安全剂量范围。

本研究，急性缺血性脑血管事件的替奈普酶再灌注治疗(TRACE)，比较了三种不同剂量的重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂（rhTNK-tPA）与标准rt-PA治疗在AIS患者出现症状3h内的效果。

摘要

背景：替奈普酶替奈普酶rhTNK(TNK)具有优于常规阿替普酶(rt-PA)的几个药理学特征，在高加索人中具有公认的安全性和有效性。东亚人急性缺血性脑卒中(AIS)静脉注射rt-PA的最佳剂量存在争议。目前的研究旨在确定rhTNK-tPA对中国AIS患者的安全剂量范围。

方法:这项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲性终点Ⅱ期研究比较了0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.32 mg/kg rhTNK-tPA (最大40mg)与标准0.9 mg/kg rt-PA(最大90mg)三种剂量的符合静脉溶栓条件的患者。安全结局为36h内出现症状性颅内出血。

结果:在2018年5月至2020年2月期间，240例患者被随机分配到四组，其中4例未接受研究治疗。意向治疗分析包括236例患者。在第14天，3个剂量组和对照组在NIHSS上改善无差异(63.3%，77.2%，66.7% vs 62.7%)。0.1 mg/kg组sICH发生率为3/60 (5.0%)，0.25 mg/kg组为0, 0.32 mg/kg组为2/60 (3.3%)，rt-PA组为1/59(1.7%)。严重不良事件在两组间无显著差异。

结论:与高加索人相似，中国AIS患者在症状出现后3h内给予rhTNK-tPA的所有剂量均具有良好的耐受性。rhTNK-tPA的剂量效应需要在未来的研究中明确。

讨论：经meta分析，TNK对rt-PA无劣效性。另一方面，最佳剂量在0.25 mg/kg和0.40 mg/kg之间变化。TRACE研究中使用的rhTNK-tPA与之前研究中使用的TNK末端氨基酸序列相同，生产工艺不同。在这项研究中，与rt-PA治疗的患者相比，接受3种剂量rhTNK-tPA治疗的AIS患者在神经功能缺损和sICH方面表现出相似的改善率。0.25 mg/kg剂量组神经功能缺损改善比例较高，死亡比例较低，无sICH事件发生。

一项关于TNK在AIS中的安全性的试点剂量递增研究提供了TNK剂量分级和抛弃0.5 mg/kg的初步经验。在一项过早终止的随机临床试验中，0.4 mg/kg级别被认为是不安全的，因为19例患者中有3例(16%)患有重度脑出血。然而，NOR-TEST显示，在接受0.4 mg/kg TNK的患者中，颅内出血的发生率相对较低(9%，47/549)。而在大血管闭塞患者中，EXTEND-IA TNK 2使用了0.4 mg/kg的剂量，颅内出血的发生率为4.7%(7/150)。在TRACE研究中，0.32 mg/kg剂量组中有3.3%的患者发生了颅内出血，而0.25 mg/kg剂量组中无颅内出血，与rt-PA组相同(1.7%)。在我们的研究中，颅内出血的低发生率可能与患者的基线特征和医疗实践质量的提高有关。在我们的研究中，患者平均年龄更年轻，NIHSS的中位数比以前的大多数研究都要低。NOR-TEST的研究人群与我们的研究人群最接近，我们在4.5h内对AIS患者使用0.4 mg/kg TNK。TNK组在NOR-TEST中的平均年龄为70.8 (14.4)，NIHSS评分中位数为4(2-7)。本研究未观察到rhTNK-tPA新的安全性问题。

尽管对高血压强化控制和溶栓性脑卒中研究(the Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED)不支持中国人群低剂量rt-PA调整为标准剂量rt-PA（63.2%） ，东亚国家的小样本数据，以中国、日本、韩国为代表，彼此不一致。最近对两个观察性登记的汇总分析表明，低剂量rt-PA与中国中度脑卒中患者的sICH显著降低和非劣效相关。作为rt-PA的靶点修饰型，TNK将面临同样的问题。可能需要当地人口的数据来确定TNK在东亚地区的使用是否像在高加索人中一样有效和安全。目前中国rhTNK-tPA的研究结果与高加索人TNK的研究结果相当，0.25 mg/kg剂量组在改善神经功能缺损(77.2% vs 66.7%和62.7%)和功能预后(mRS评分≤1,63.6% vs 62.1%和59.3%)方面优于其他组，在未来更大样本量的试验中应选择0.25 mg/kg作为研究剂量。

TNK是一种很有前途的AIS治疗药物。TRACE研究给了我们进一步研究rhTNK-tPA的信心。两项rhTNK-tPA的Ⅲ期试验(TRACE II和TRACE Ⅲ)将在明年启动，分别针对4.5h内AIS和症状出现24h内灌注不匹配的LVO引起的AIS进行注射与标准药物治疗的比较。

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