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领航未来，AI赋新生。
“领航计划一跟着'国家队’学HR+乳腺癌规范诊疗”项目持续为您带来全方位的HR+乳腺癌领域内的规范化诊疗内容解读，本文特邀中国科学技术大学附属第一医院的韩兴华教授带来解读。
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PAM）信号通路在乳腺癌的发生、发展和治疗耐药性中扮演着至关重要的角色。这一通路不仅调控着细胞的增殖、存活和代谢，还与其他多种信号通路存在复杂的交互作用。在HR+（激素受体阳性）晚期乳腺癌中，PAM通路的异常激活尤为常见，成为推动肿瘤进展的关键因素之一。PAM通路的核心分子包括PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）、AKT（蛋白激酶B）和mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）。这些分子在细胞内形成了一条复杂的信号传导链，通过调节下游效应分子的活性，影响细胞的生长、分裂和凋亡等过程。在大约50%的ER+（雌激素受体阳性）/HER2-（人表皮生长因子受体2阴性）乳腺癌中，可以观察到PAM通路的基因突变或异常表达。这些突变通常导致PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活，进而促进癌细胞的过度增殖和抵抗凋亡。PAM通路的异常激活不仅与乳腺癌的发生和发展密切相关，还与治疗的耐药性紧密相关。许多乳腺癌患者在接受内分泌治疗或化疗后，会出现治疗耐药现象，导致病情进展。研究表明，PAM通路的过度激活是导致治疗耐药的重要原因之一。因此，针对PAM通路的治疗策略在HR+晚期乳腺癌的治疗中具有重要价值。
随着对PAM通路在乳腺癌中作用机制的深入研究，针对这一通路的新型靶向治疗药物不断涌现。这些药物通过抑制PAM通路中的关键分子，达到抑制癌细胞增殖和存活的目的，为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。PI3K抑制剂是其中一类重要的靶向治疗药物。PI3K是PAM通路中的上游分子，其抑制剂能够阻断PI3K的活性，进而抑制下游AKT和mTOR的激活。目前，已有多种PI3K抑制剂进入临床试验阶段，如Alpelisib等。这些抑制剂在临床试验中表现出良好的疗效和安全性，为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗希望。除了PI3K抑制剂外，AKT抑制剂和mTOR抑制剂也是针对PAM通路的重要靶向治疗药物。AKT抑制剂能够直接抑制AKT的活性，阻断其下游信号传导，从而抑制癌细胞的增殖和存活。而mTOR抑制剂则通过抑制mTOR的活性，影响细胞的生长和代谢过程。目前，已有多种AKT抑制剂和mTOR抑制剂进入临床试验阶段，并在一些患者中取得了显著的疗效。
尽管靶向PAM通路的精准治疗为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，但仍存在诸多挑战。首先，需要选择恰当的生物标志物来预测治疗反应。由于PAM通路的复杂性，不同患者之间的基因型和表型存在差异，导致治疗反应也各不相同。因此，寻找能够准确预测治疗反应的生物标志物对于提高治疗效果至关重要。其次，管理药物的毒副作用也是一大挑战。靶向PAM通路的治疗药物通常具有一定的毒副作用，如胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等。这些毒副作用不仅影响患者的生活质量，还可能影响治疗的持续性和疗效。因此，需要在治疗过程中密切监测患者的毒副作用，并采取相应的管理措施。此外，克服耐药性问题也是治疗策略中的重要挑战。由于PAM通路的复杂性，癌细胞可能通过多种机制产生耐药性，如基因突变、信号通路代偿等。因此，需要不断探索新的治疗策略，如联合治疗、序贯治疗等，以克服耐药性问题并提高治疗效果。
为了提高治疗效果并克服耐药性问题，联合治疗策略成为当前研究的热点之一。在HR+晚期乳腺癌的治疗中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为标准治疗方案之一。然而，随着治疗时间的延长，部分患者仍会出现耐药现象。因此，在标准治疗基础上联合PAM通路抑制剂成为新的治疗策略。研究表明，CDK4/6抑制剂与PAM通路抑制剂联合使用可以产生协同作用，进一步增强治疗效果。这种联合治疗策略不仅可以抑制癌细胞的增殖和存活，还可以降低耐药性的发生风险。目前，已有一些临床试验正在探索这种联合治疗策略的有效性和安全性。除了CDK4/6抑制剂与PAM通路抑制剂的联合治疗外，还有其他多种联合治疗策略正在研究中。例如，PI3K-mTOR双重抑制剂的研发为联合治疗提供了新的选择。这种双重抑制剂能够同时抑制PI3K和mTOR的活性，从而更全面地阻断PAM通路的信号传导。此外，PAM通路抑制剂的用药顺序和耐药后的治疗策略也是研究的重点之一。
在HR+晚期乳腺癌的治疗中，科研与临床的紧密结合对于提高治疗效果至关重要。临床医生需要立足于临床，对临床工作充满热情，善于思考和总结。通过观察和记录患者的治疗反应和毒副作用，医生可以发现临床问题并转化为科学问题进行研究。同时，医生还可以利用科研成果指导临床治疗，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。为了实现科研与临床的紧密结合，需要建立多学科协作团队。这个团队应该包括临床医生、病理学家、分子生物学家等多个领域的专家。他们共同协作，对患者的病情进行全面评估和分析，制定个性化的治疗方案。此外，还需要建立临床数据库和生物样本库，为科研提供丰富的临床资源和数据支持。
临床转化研究是将基础研究成果应用于临床实践的过程，对于提高治疗效果和患者生活质量具有重要意义。通过临床转化研究，可以将科研成果快速应用于临床，指导患者的治疗，并最终造福患者。在HR+晚期乳腺癌的治疗中，临床转化研究已经取得了一些重要进展。例如，基于PAM通路抑制剂的靶向治疗药物已经进入临床试验阶段，并在一些患者中取得了显著的疗效。这些药物的研发和应用离不开临床转化研究的支持。为了推动临床转化研究的发展，需要建立完善的转化研究平台和机制。这包括建立临床前研究模型、开展临床试验、建立生物标志物检测平台等。同时，还需要加强科研与临床的沟通和协作，促进科研成果的快速转化和应用。
AKT抑制剂Capivasertib是近年来针对PAM通路的重要靶向治疗药物之一。它能够靶向并阻断PAM信号通路的信号传导，有效延缓或逆转耐药，为患者带来显著生存获益。在关键性的III期CAPItello-291研究中，Capivasertib表现出色，为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。Capivasertib的潜力不仅在于其单药治疗的疗效，还在于其与其他药物的联合治疗潜力。同时，也需要不断探索新的治疗策略和优化治疗方案，以进一步提高治疗效果和患者的生活质量。
尽管PAM通路的改变在HR+晚期乳腺癌治疗中已经展现出重要价值，但这一领域仍需进一步的研究和探索。未来，我们需要继续深入研究PAM通路的作用机制和调控网络，寻找新的治疗靶点和生物标志物。同时，还需要加强临床试验的开展和转化研究的应用，推动靶向PAM通路的治疗药物和策略的临床应用。此外，我们还需要关注治疗过程中的耐药性问题。由于PAM通路的复杂性和多样性，癌细胞可能通过多种机制产生耐药性。因此，我们需要不断探索新的治疗策略和优化治疗方案，以克服耐药性问题并提高治疗效果。最后，我们还需要加强跨学科的合作与交流。PAM通路的研究涉及多个学科领域的知识和技术，需要不同领域的专家共同协作和交流。通过加强跨学科的合作与交流，我们可以更好地推动PAM通路在HR+晚期乳腺癌治疗中的研究和应用。
中国科学技术大学附属第一医院
韩兴华 教授
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