作者：国家肾脏疾病临床医学研究中心 东部战区总医院 蒋松 侯庆 赵越 徐孝东 刘志红

2025年，肾脏疾病基础研究迎来了一系列里程碑式的突破，相关重要的研究成果系统性地重塑了我们对肾脏疾病的传统认知，也以前所未有的力度构建着未来肾脏疾病防治的新愿景。

随着免疫性肾脏病和代谢性肾脏疾病的遗传和分子机制研究的不断进展，不仅精准锁定了疾病发生发展的核心驱动分子，更从中发现了一系列新的干预靶点，并构建了新型基因诊断和分子分型体系。

基础研究的视野也正从肾脏本身进一步扩展至其与全身多器官的交互网络，而对肾脏与心、肝和脑等重要器官之间共病共联与交叉损伤机制的系统阐释，为破解复杂共病防控难题奠定了理论基础。

与此同时，肾脏疾病细胞治疗与基因治疗技术的研发已经驶入快车道，多项技术从实验室大步迈向临床转化，为患者治疗提供了新的路径。此外，随着国际合作持续深化，多组学数据的深度融合与大样本整合分析的有序推进，也必将进一步加速肾脏疾病基础研究的持续突破。

一、免疫性肾脏疾病的遗传和分子机制研究

2025年11月，《自然》（Nature）杂志发表东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队研究成果，首次证实了PLD4基因功能缺失性突变导致人类系统性红斑狼疮（SLE），并揭示了其致病机制。

研究团队在5例狼疮肾炎患者中鉴定到PLD4基因的双等位基因突变。酶活测定发现，PLD4突变导致其核酸外切酶活性显著降低。单细胞转录组测序和流式细胞术发现PLD4主要在树突状细胞（DCs）和单核细胞中高表达，而携带PLD4基因功能缺失性突变的患者DCs细胞中TLR7/9及其下游的I型干扰素通路激活最为显著。此外，在PLD4敲除的THP-1细胞系中证实了cGAS-STING通路的异常活化。

研究团队进一步构建PLD4基因敲除小鼠及混合骨髓嵌合体小鼠模型。结果显示，PLD4缺陷小鼠表现出与人类患者高度一致的狼疮肾炎表型，其肾脏中浆细胞样树突状细胞（pDCs）及浆细胞显著增多，并且pDCs和浆细胞的异常扩增是PLD4基因的细胞内在作用。基于上述发病机制，团队采用JAK抑制剂巴瑞替尼进行干预,结果显示，该治疗可显著缓解PLD4缺陷小鼠的自身免疫表型，为携带PLD4基因功能缺失性突变的SLE患者提供了潜在的精准治疗选择。

该研究首次揭示PLD4基因功能缺失性突变可导致人类SLE，系统解析了PLD4突变导致其核酸外切酶活性降低，激活TLR7和TLR9通路及其下游I型干扰素信号通路，驱动pDCs与浆细胞的细胞内在性扩增，从而介导SLE发生的核心致病机制，提出并验证了基于致病机制的精准干预策略。

2025年2月，《自然·通讯》（Nature Communications）杂志发表了瑞典卡罗林斯卡医学院Rikard Holmdahl团队研究成果，阐释了NCF1⁹⁰ᴴ等位基因与病毒感染协同作用导致小鼠狼疮的机制。

研究团队通过NCF1⁹⁰ᴴ突变小鼠模型，发现在小鼠巨噬细胞中，NCF1⁹⁰ᴴ导致ROS生成减少，进而激活IFN-α/JAK1/STAT1通路，促进MNV抗体产生；而MNV感染则进一步上调巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞和B220脾细胞中的TLR7信号，促进免疫细胞活化、生发中心形成和自身抗体产生，二者协同作用使小鼠自发出现狼疮性肾炎、关节炎等表型，同时NCF1⁹⁰ᴴ可抑制MNV传播。

该研究证实了SLE相关NCF1⁹⁰ᴴ等位基因与MNV感染存在的协同作用，是诱发小鼠狼疮的关键因素，为进一步理解狼疮发病机制提供了全新视角。

2025年12月，《风湿病学年鉴》（Ann Rheum Dis）发表了中国科学技术大学第一附属医院郭闯团队研究文章。

该研究通过整合单细胞多组学、空间转录组学以及东亚人群狼疮全基因组关联分析（GWAS）数据，首次揭示VCAM1阳性近端肾小管（PT_VCAM1）细胞在狼疮肾炎炎症微环境中的关键调控作用。

研究发现，PT_VCAM1细胞起源于近端小管细胞“修复失败”途径，受转录因子BACH2调控，并表现出促纤维化和促炎表型，此外GWAS数据进一步阐明了遗传变异在PT_VCAM1损伤中的重要作用。研究结果为理解狼疮肾炎发病机制及制定防治策略提供了新的思路。

2025年11月，《自然·免疫学》（Nature Immunology）杂志发表德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心Christian F.Krebs团队研究文章。其团队采用高分辨率空间转录组分析结合多重空间蛋白质检测技术，检测了急进型肾小球肾炎患者肾活检样本，揭示了肾小球新月体发生过程中的细胞信号通路动态变化。

研究发现，在新月体发生早期阶段，上皮和间质细胞来源的PDGF信号驱动肾小囊壁层上皮细胞（PECs）活化与增殖；在后期新月体中，巨噬细胞、T细胞、纤维化系膜细胞和PECs本身分泌的TGF-β信号诱导PECs表达细胞外基质成分，促进肾小球硬化和功能丧失。研究利用新月体肾炎模型验证了分期干预策略：早期应用PDGF受体抑制剂-尼达尼布（nintedanib）可有效抑制新月体形成与PECs增殖，后期使用TGF‑β受体抑制剂-福坦替尼（fostamatinib）能显著减轻肾小球硬化。该研究结果明确了新月体形成中的关键分子机制，为肾小球肾炎的靶向治疗提供了重要理论基础。

2025年12月，《细胞》（Cell）杂志发表了德国汉堡大学Catherine Meyer-Schwesinger团队的研究文章。

研究发现，患者体内自身抗体能够与足细胞足突表面抗原结合，形成抗原-抗体聚集物，随后这些聚集物以带柄囊泡的方式出芽脱落，最终释放到尿液中。团队将该过程命名为自身免疫球蛋白触发的细胞外囊泡（AIT-EVs）。

研究结果表明，AIT-EV的形成依赖于14-3-3蛋白辅助，并受到跨膜剪切酶ADAM10调控。从功能上看，AIT-EV是清除肾小球免疫复合物的重要途径，但其释放量与足突融合程度呈显著正相关，过度的膜出芽会导致足细胞表面减少和功能障碍。此外，尿液中AIT-EV水平可灵敏反映肾脏自身免疫活性，实现了对MN的无创诊断与活动性监测。该研究不仅揭示了足细胞通过膜出芽主动清除自身免疫复合物的新病理机制，也为后续临床转化开辟了新路径。

2025年7月，《肾脏国际》（Kidney Int）杂志发表了德国柏林夏里特大学医学中心Adrian Schreiber团队研究文章。该研究探讨了铁死亡在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）肾损伤中的作用。

ANCA激活的中性粒细胞通过诱导内皮细胞发生显著的脂质过氧化和细胞膜破裂，进而引发铁死亡，导致血管完整性受损。这一过程受到铁死亡关键酶ACSL4上调和抗氧化酶GPX4下调的共同驱动。通过构建内皮细胞特异性敲除ACSL4的小鼠模型，研究发现基因层面抑制内皮细胞铁死亡能有效减轻AAV模型中的坏死性新月体肾小球肾炎和肾脏脂质过氧化损伤。然而，全身性应用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1或Liproxstatin-1并未产生保护作用。

机制探索表明，铁死亡抑制剂Ferrostatin-1在直接促进CD4⁺T细胞增殖的同时，还能间接通过改变单核细胞功能来增强致病性Th17细胞的极化，并促进中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。这些促免疫炎症的副作用抵消了其抑制内皮细胞铁死亡带来的潜在益处。该研究明确了内皮细胞铁死亡是AAV发生的关键机制，但全身性抑制因免疫副作用无效，为AAV的靶向治疗提供了新方向。

2025年12月，《风湿病学年鉴》（Ann Rheum Dis）杂志发表了美国国立卫生研究院Mariana J. Kaplan团队研究成果。

该团队首次阐明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）及其关键组分citH3通过TLR4轴驱动系膜细胞异常增殖，诱导促炎细胞因子生成和Ⅰ型干扰素通路活化，最终导致狼疮肾炎（LN）患者早期肾小球损伤。同时，活动性LN患者血浆中citH3-DNA复合物水平显著升高，且与疾病活动度、肾脏受累程度及低补体血症密切相关，提示其可作为评估LN病情活动的生物标志物。

该研究不仅揭示了“NETs-citH3-TLR4”轴在LN早期发病中的新机制，也为针对该通路开发新型干预策略及实现个体化疗效监测提供了重要依据。