一般资料：患者男性，54岁。

主诉：大便形状改变1个月。

现病史：患者2014年7月出现大便变细，无脓血便，PET-CT提示直肠占位，肝多发占位，为求进一步治疗来诊。

既往史/家族史：既往体健，无特殊。

查体：肛检可触及肿物，质硬，指套染血。PS评分0分。

病理（2014-07-24）：肠镜示（直肠）腺癌，中-低分化。

基因检测（2014-07-31）：KRAS、NRAS、BRAF野生型。

肿瘤标志物：CEA 5.44 ng/ml。

诊断：直肠腺癌（cTxN0M1，IV期），肝多发转移瘤，KRAS、NRAS、BRAF野生型，CRS 3分。

随着亚洲Ⅲ期临床研究CONCUR研究的成功^[1]，晚期CRC三线治疗正式步入靶向治疗的时代。此后可以高选择性地抑制VEGFR 1/2/3靶点的呋喹替尼III期FRESCO临床研究^[2]，在设计上进一步增加了既往接受过抗血管生成治疗的患者，且证实了无论前线是否接受过抗血管生成治疗，患者的OS都得到了显著延长，且降低死亡风险的获益基本一致，为晚期三线CRC患者又提供了全新的治疗选择。

该研究共纳入416例既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的转移性CRC，结果显示，呋喹替尼加最佳支持治疗，对比安慰剂加最佳支持治疗，中位OS（9.30个月vs 6.57个月，HR=0.65，P<0.001）和中位PFS（3.71个月vs 1.84个月，HR=0.26，P<0.001）显著延长。此外，呋喹替尼加最佳支持治疗组的总体客观缓解率（ORR）为4.7%，疾病控制率（DCR）为62.2%，显著优于安慰剂加最佳支持治疗组0%的ORR（P=0.012）和12.3%的DCR（P<0.001），完全达到了试验预设的所有研究终点和预期目标，且安全性特征比较好，常见的药物相关不良事件均为靶点相关，如高血压、手足综合征和蛋白尿等, 且临床上可以预期、可以控制、可以逆转。

FRESCO研究亚组分析按既往是否接受过靶向治疗将患者分为PTT（既往接受过靶向治疗）亚组和非PTT（既往没有接受过靶向治疗）亚组。PTT亚组中，与安慰剂组相比，呋喹替尼组中位OS（7.69个月vs 5.98个月，HR=0.63，P=0.023）和中位PFS（3.65个月vs 1.84个月，HR=0.24，P<0.001）仍有显著延长；非PTT亚组中，呋喹替尼组中位OS（10.35个月 vs 6.93个月，HR=0.63，P=0.01）和中位PFS（3.81个月 vs 1.84个月，HR=0.28，P<0.001）同样显著优于安慰剂组。安全性方面，PTT亚组中未观察到≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）；且PTT亚组与非PTT亚组使用呋喹替尼后≥3级TEAEs发生率相似（61.3%和61.1%）。该研究的亚组分析显示，无论既往是否接受过靶向药物治疗，呋喹替尼均能为三线转移性CRC患者带来临床获益。

本期分享的病例为晚期转移性CRC，直肠腺癌肝转移。晚期转移性CRC患者在治疗进程达到三线、四线甚至后线时，治疗选择往往较少，而本期3个病例在四线/后线呋喹替尼治疗时获得了较长的无进展生存期（病例1：PFS >11个月；病例2：PFS >18个月；病例3：PFS >15个月），总生存期也得到显著延长。

通过本期患者获得的长期OS，可以看出呋喹替尼不仅在三线治疗中疗效优异，在CRC后线治疗中亦有非常广阔的应用前景，可以极大程度延长患者的预后生存，使患者活得更久。

值得一提的是，呋喹替尼联合PD-1单抗治疗这种抗血管生成药物联合免疫治疗的模式是当下的研究热点。从机制上讲，一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子（VEGF）导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送；另一方面，ICIs可以通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。

在临床研究中,也已经发现该联合疗法可以起到“1+1>2”的作用。2020 ASCO会议上，一项呋喹替尼联合信迪利单抗在中国难治性mCRC患者三线及以上治疗的真实世界回顾性研究^[3]显示出一定的有效性。该研究纳入的52例患者均为MSS型，总体ORR为15.38%（8/52）, 疾病控制率（DCR）为57.69%（30/52），中位PFS为108天。亚组分析显示，有无肺转移、不同原发肿瘤部位（左半/右半结肠）患者的PFS均无显著差异（P=0.69，0.49）。

本期病例印证了呋喹替尼在后线治疗中的优异疗效和可耐受性的同时，也令人期待其更多的联合治疗探索，为晚期CRC患者提供更丰富的治疗选择。

参考文献

[1] Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 619-629.

[2] Jin Li,et al. JAMA. 2018; 319(24): 2486-2496.

[3] Miaomiao Gou, et al.2020 ASCO Abstract 4028.