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首都医科大学宣武医院发表细胞衰老机制研究最新成果

2019-04-08作者：论坛报小塔资讯

细胞衰老

DNA合成能力、DNA损伤修复能力随龄下降是细胞衰老的关键机制；DNA损伤修复能力增龄性下降所导致基因组不稳定在肿瘤等老年相关疾病的发生机制中亦扮演了核心角色。DNA聚合酶负责DNA合成及DNA损伤识别与修复，DNA聚合酶δ是真核细胞主要DNA聚合酶之一，前期研究发现其催化亚基POLD1随龄表达下调，并介导细胞衰老，然而其机制一直未能明晰。近日，首都医科大学宣武医院王培昌教授课题组深入揭示了POLD1增龄性表达下调的转录调控机制，研究成果2019年3月20日在线发表于国际著名生物学杂志《细胞和分子生命科学》（Cellular and Molecular Life Sciences）。

王培昌教授课题组首先根据POLD1启动子区结构特点，以人胚肺二倍体成纤维细胞（2BS，WI38）和不同年龄健康人群外周血淋巴细胞为材料，发现并证实了POLD1启动子区4个CpG甲基化岛，分析了每个甲基化岛的序列、位置、甲基化增龄性变化特点及与POLD1表达相关性，发现CpG岛3、4甲基化增龄性改变显著且与POLD1表达呈显著负相关，CpG岛3第36位点是该启动子序列中甲基化增龄性改变最显著位点。课题组进一步研究发现，转录因子E2F1结合在POLD1启动子CpG岛3第36位点处，E2F1表达水平、E2F1与POLD1启动子结合水平均随龄下降，并均与POLD1表达呈正相关。

为深入揭示E2F1调控POLD1转录表达分子机制，课题组以甲基化、去甲基化及慢病毒载体转染技术，深入分析了E2F1表达水平、POLD1启动子CpG岛3第36位点甲基化水平对E2F1与POLD1启动子结合及POLD1表达的影响，同时检测了上述各种情况下复制性衰老标志物，发现E2F1下调、POLD1启动子甲基化水平升高均可降低E2F1与POLD1启动子结合水平及POLD1表达水平，反之则可诱导E2F1-POLD1结合水平及POLD1表达水平的升高，且二者有正向协同效果，其对细胞衰老的干预效果较为明显。从而首次揭示了POLD1增龄性表达下调的转录调控机制：E2F1增龄性表达下调、POLD1启动子CpG岛3第36位点甲基化水平增龄性升高，协同导致E2F1与POLD1启动子结合水平下降，进而导致POLD1转录表达下调。

上述研究结果不仅从DNA合成、DNA损伤修复角度首次深入揭示了细胞衰老分子机制，同时对深入揭示肿瘤发生的分子机制提供了重要线索，并发现了多个潜在的复制性衰老标志物。

（高世超）

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