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作者简介
顾艳宏 教授
主任医师 博士生导师 博士后工作站导师
南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任
国家结直肠肿瘤质控专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家
中华医学会肿瘤学分会结直肠癌学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤青委会副主任委员
中国医师协会外科学分会MDT青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会结直肠癌、胆道肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
“十四五”国家卫健委《肿瘤学概论》教材编委
国家自然科学基金重大研究计划PI
江苏省康复医学会肿瘤康复专委会主任委员
江苏省抗癌协会大肠癌专委会副主任委员
江苏省整合医学研究会副理事长
4月23-24日,2022年CSCO指南会通过线上+线下的形式如期召开。4月23日下午场,浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授在会上介绍了CSCO结直肠癌诊疗指南转移性结直肠癌治疗的更新情况。
转移性结直肠癌的治疗更新要点
(1)姑息治疗组一线方案中针对帕博利珠单抗增加注释,说明该药在中国已获得适应症;
(2)姑息治疗组二线、三线方案中,原“MSI-H/dMMR一线未使用免疫检查点抑制剂”Ⅱ级推荐“免疫检查点抑制剂(PD-1抑制剂)”调整为“免疫检查点抑制剂(PD-1和PD-L1抑制剂)”,优先推荐有适应症的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、恩沃利单抗、替雷利珠单抗和斯鲁利单抗。
需注意的是:姑息治疗组一线、二线含奥沙利铂化疗方案(FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX)±靶向治疗仍然作为I级/II级推荐。
会议指南研究概要
指南对于姑息治疗组二线、三线方案中免疫检查点抑制剂(PD-1和PD-L1抑制剂)的推荐主要基于KEYNOTE 164研究、CheckMate 142研究及CN006研究的研究数据。KEYNOTE 164研究为帕博利珠单抗单药二线及以上治疗结直肠癌的II期探索性研究,研究共入组124例转移性MSI-H/dMMR的CRC患者,分为A组(既往接受过≥2线治疗,包括奥沙利铂,n=61),B组(既往接受过≥1线治疗,n=63),两组均接受帕博利珠单抗200mg,iv,q3w治疗,主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和耐受性。研究更新了B组的CR、PR和SD数据(PR和SD患者各减少一例,CR患者增加1例),A组和B组的ORR分别为32.8%和34.9%。A组和B组均取得不错的PFS率(24个月PFS分别为31.0%和36.7%),36个月OS率更高(A组和B组分别为48.6%和52.5%),中位OS分别为31.4个月和47.0个月。CheckMate 142研究是一项正在进行的、多队列、非随机的2期研究,评估基于纳武利尤单抗的疗法对MSI-H/dMMR的mCRC患者的疗效和安全性,包含三个队列,两个队列接受过既往治疗(纳武利尤单抗单药组及纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗组),1个队列为一线治疗队列,主要终点为客观缓解率(研究者评估;RECISTv1.1),次要终点是盲法独立中央审查(BICR)评估的ORR,DCR,DOR,PFS,OS和安全性。研究显示,后线单药12个月PFS率为44%,后线联合治疗12个月PFS率为71%;后线单药12个月OS率为72%,后线联合治疗12个月OS率为85%。在标准治疗失败的后线治疗的单药队列中60%的病人产生肿瘤退缩,有效率为33%,联合队列中78%的病人产生肿瘤退缩,有效率为55%。恩沃利单抗通过中国的CN006研究获得了MSI-H/dMMR实体肿瘤的后线治疗适应症,研究入组65例接受过≥1线治疗的晚期CRC患者,其中2药治疗方案为氟尿嘧啶类联合奥沙利铂/伊立替康,3药治疗方案为氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康,主要终点为ORR。研究结果显示恩沃利单抗单药治疗MSI-H/dMMR 晚期CRC患者,ORR达43.1%,DCR为61.5%,中位PFS7.2个月,中位OS未达到。
关于晚期结直肠癌免疫治疗热点问题
指南组对晚期结直肠癌免疫治疗备受关注的三个问题进行了解答:Q1:MSI-H/dMMR患者标准的单药免疫治疗基础上能否“好上加好”?目前指南对MSI-H/dMMR患者的推荐是单药免疫治疗,后续能否在单药免疫治疗的基础上提高有效率,例如考虑免疫联合免疫、免疫治疗联合化疗或靶向治疗呢,目前相关的研究都还在进行中,CheckMate 142研究显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫一线治疗获得一定疗效,但该研究仅为单队列研究,该方案未被纳入指南中。目前免疫治疗联合化疗或靶向治疗尚未有足够的数据推荐。COMMIT III期研究正在进行MSI-H/dMMR患者一线阿替利珠单抗单药以及阿替利珠单抗联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗的对照研究,研究结果可能会在指南中进行体现。其次Q2:如何看待MSS/pMMR患者姑息后线采用抗血管药物+免疫治疗?对此大会回顾了2019年ASCO的REGOVINO研究,REGOVINO研究在北美人群和日本人群的结果不一致,在不同人群中瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案并不能重复。此外,近三年,开展了大量抗血管药物联合PD-1抑制剂后线治疗MSS/pMMR患者的研究,但研究最终结果非常不稳定,因此现阶段指南未对抗血管药物和PD-1抑制剂联合治疗进行推荐。Q3:MSS/pMMR患者姑息一线治疗是否有望借鉴其他瘤种,尝试化疗±靶向+免疫的联合治疗?对于MSS/pMMR患者姑息一线治疗是否可以在化疗和靶向治疗的基础上加入免疫治疗,目前确实有部分研究显示出不错的研究前景。在2021年ESMO中AtezoTRIBE研究、2022年ASCO-GI中Checkmate9X8研究、2022年BBCAPX研究可以看到含奥沙利铂化疗方案(FOLFOXIRI/mFOLFOX6/CAPEOX)+贝伐珠单抗联合PD-1单抗一线治疗mCRC患者的尝试,AtezoTRIBE研究和BBCAPX研究治疗周期均为8周,数据结果在各项研究之间并不一致,因此该类联合治疗方案目前还未在指南上有所体现。
总的来说,2022年CSCO结直肠癌诊疗指南对免疫治疗的推荐仅限于MSI-H/dMMR患者,对于MSS/pMMR患者指南中还没关于免疫治疗的推荐。含奥沙利铂化疗方案±靶向治疗仍然是姑息治疗一线、二线的I/II级推荐。目前晚期MSI-H/dMMR患者,单药免疫治疗基础上做“加法”的联合治疗,晚期MSS/pMMR患者姑息后线抗血管药物联合免疫检查点抑制剂、姑息一线含奥沙利铂化疗+靶向联合免疫治疗研究正在积极开展中,未来证据的积累有望改变现有的治疗模式。
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