研究简介

CheckMate8HW是一项随机、全球多中心、开放标签、Ⅲ期研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药或研究者选择的化疗方案治疗MSI-H/dMMRmCRC患者的疗效。患者按2∶2∶1随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组、纳武利尤单抗单药治疗组或研究者选择的化疗方案组（以下简称“化疗组”）。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意或达到最长治疗时间。

研究双重主要终点是：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比研究者选择的化疗方案在一线治疗中经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的无进展生存（PFS）期；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药在所有治疗线数中经BICR评估的PFS期。

在2024美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上，CheckMate8HW研究以最新突破摘要（LBA）形式首次报道了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相较于研究者选择的化疗，作为一线治疗方案时，在经BICR评估的PFS期方面的预设中期分析结果。在MSI-H/dMMRmCRC患者中，中位随访24.3个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组对比化疗组具有临床意义和统计学显著性的PFS率改善，将疾病进展或死亡风险降低79%[风险比（HR）=0.21],并且未发现新的安全性信号。

2024年11月，CheckMate8HW研究成果在线发表于全球权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。此次报道了该试验一线治疗阶段的中期分析结果。中位随访时间31.5个月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组显著延长了MSI-H/dMMRmCRC患者的PFS期，12个月和24个月的PFS率分别为79%和72%，而化疗组仅为21%和14%。

健康相关生活质量（HRQoL）变化显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组从第13周开始达到并超过具有临床意义改善的阈值；化疗组的HRQoL在第29周开始下降至低于临床意义的阈值；从第13周开始，两组之间的差异超过了预设的具有临床意义改变的阈值，表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相较于化疗在HRQoL方面具有明显优势。

安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组中位治疗持续时间为13.5个月，显著长于化疗组的4.0个月；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23%，明显低于化疗组的48%；导致治疗终止的TRAE发生率为16%，而化疗组为32%。且未发现新的安全信号。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为MSI-H/dMMRmCRC患者提供了一种疗效显著、安全性较高且能进一步提高生活质量的一线治疗新选择。

2025年1月25日，Ⅲ期CheckMate8HW研究的最新结果以LBA的形式在2025ASCOGI大会上发表，并同步见刊《柳叶刀》（The Lancet）杂志。此次更新的结果显示，中位随访47.0个月时，在所有治疗线中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免治疗相较纳武利尤单抗单药治疗显示出具有临床意义和统计学意义的PFS期改善，两组的2年PFS率分别为71%和56%，3年PFS率分别为68%和51%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免治疗的客观缓解率（ORR）为71%，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为58%，两组的完全缓解（CR）率分别为30%和28%。未发现新的安全性问题。结果继续支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免治疗作为MSI-H/dMMRmCRC患者新的标准方案。

副主编点评

MSI-H/dMMRmCRC是mCRC中的一种特殊类型，临床表现为对化疗抵抗，但对免疫治疗较为敏感，目前免疫治疗也已成为这部分患者的一线标准治疗。然而，现有的一线免疫单药治疗方案仍存在一些尚未满足的临床需求。

CheckMate142研究初步探索了双免疫方案。这项Ⅱ期研究的经治队列结果显示，在一线治疗队列中，纳武利尤单抗单药联合伊匹木单抗ORR突破70%，5年PFS率达到55%，推动了更大规模Ⅲ期研究的开展。

纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）都通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统的途径实现抗肿瘤效果，但CTLA-4抑制剂主要作用于免疫细胞激活的早期阶段，而PD-1抑制剂作用于免疫反应的晚期阶段，两者联用不仅多阻断了一条肿瘤免疫逃逸通路，还存在较明确的协同效应，进一步强化了免疫治疗的疗效。

Ⅲ期CheckMate-8HW研究结果不负众望，证实对于MSI-H/dMMRmCRC患者，双免治疗获益显著优于单免治疗。并且，基于CheckMate8HW研究的出色成果，2024年10月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗MSI-H/dMMRmCRC患者。

CheckMate8HW临床试验的设计方案也颇具亮点。一方面，基于其作为国际多中心Ⅲ期大型研究的属性，该试验执行了严格的质量控制体系。研究报告中所有受试者的MSI-H/dMMR状态均通过中心实验室标准化检测流程予以确认，有效降低了样本假阳性风险，从而显著提升了研究数据的科学性和可靠性。另一方面，该研究在对照组设置方面具有前瞻性考量，除常规化疗对照组外，特别增设了临床指南推荐的PD-1抑制剂单药治疗组，为临床决策提供更具价值的循证医学依据。

在安全性方面，CheckMate8HW研究显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免方案的安全性良好，未发现新的安全信号。当然，在实际的临床应用中，对于每一位患者，这种联合治疗方案潜在的免疫相关不良反应（irAEs）都不容忽视，需要进行严格的管理。临床医生应当做好不良反应的预防措施，加强对患者的教育工作，提高患者对不良反应的认知和应对能力。同时，要对患者进行动态随访，以便及时发现不良反应的迹象，并迅速采取有效的干预措施。

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 李进 审阅

中国医学论坛报 桂晶晶 整理

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