病例分享：周劲梅 云南省肿瘤医院 微创介入科

病例点评：袁响林 华中科技大学同济医学院附属同济医院 肿瘤中心

      中国肝细胞癌（HCC）发病率占全球50%。在60岁以下的的男性中，肝癌是中国最常见和死亡率最高的恶性肿瘤。肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)，文献报道其发生率为44％～62.2％。一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹腔积液。PVTT是肝癌预后不良的重要因素，也是影响肝癌整体疗效提高的“瓶颈”，合并PVTT的患者中位生存时间仅2.7个月，肝癌伴PVTT分型越高，远期生存率越差。因此提高肝癌合并PVTT的疗效是亟待解决的临床问题。本案中，肝癌患者合并PVTT，经过5次TACE联合靶向治疗（一线索拉非尼，二线瑞戈非尼），一次125淀粒子植入，患者生存期已超2年5月余。

基本情况

患者，男性，55岁。

主诉：腹痛。（2017-11-15日首次入我院）

既往史：“甲肝”病史，已治愈。

查体：神志清楚，肝掌、蜘蛛痣（+），腹部平坦，腹软，全腹无压痛、反跳痛。

实验室查：AFP：3.09 ng/ml；WBC 8.52×109/L；HGB 136g/L；PLT 305g/L；AST 52 U/L；AST 32 U/L；TBIL 23 mmol/L；ABL 42.8 g/L；PT 13.2s；INR 0.99。乙肝标志物：HBsAg（阳性）；抗-HBs （阴性）；HBeAg（阴性）；抗-HBe（阳性）；HBcAb（阳性）；乙肝DNA测定<100 cps/ml。）

影像学检查：2017-11-23，腹部CT提示：肝内多发大小肿块，相互融合，最大9.2cm×6.3cm，其内可见低密度无强化区域，病灶边缘见团块状高密度影，增强成“快进快出”征象，考虑为肝尾叶肝癌并肿块破裂出血；

门静脉主干及左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉内癌栓形成。

诊断

治疗过程

治疗方案：

局部治疗：TACE；全身治疗：建议患者服用索拉非尼，但因经济原因未读服用。

第一阶段方案

2017-11-30，行第1次TACE。（术中用药：雷替曲塞4 mg，洛铂50 mg；术中栓塞剂：碘油6 ml 微球100～300 um 1瓶。）

复查：

2018-01-22，即治疗后近2月。CT提示：肝内多发大小肿块，可见散在碘油沉积，门静脉主干及左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉可见碘油沉积。较前病灶大小未见明显改变。

2018-01-22，MRI提示：肝内尾状叶、左外叶多发大小肿块，6.9 cm×4.9 cm，相互融合，内见囊变坏死区及结节状碘油沉积，考虑为肝癌并肿块破裂出血，门静脉主干及左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉内癌栓形成。

第二阶段方案

2018-01-29，行第2次TACE。（术中用药：雷替曲塞4 mg，洛铂50 mg；术中栓塞剂：碘油4 ml，微球300～500 um 1瓶）

第三阶段方案

2018-03-22，行第3次TACE。（术中用药：雷替曲塞4 mg，洛铂50 mg；术中栓塞剂：碘油4 ml，微球100～300um 1瓶）

复查：

2018-06-21，CT提示：肝内多发大小肿块，可见散在碘油沉积，门静脉主干及左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉可见碘油沉积。较前肝右叶癌栓范围增大。

2018-06-22，MRI提示：肝内尾状叶、左外叶多发大小肿块，5.9 cm×4.9 cm，相互融合，内见囊变坏死区及结节状碘油沉积，考虑为肝癌并肿块破裂出血，门静脉主干及左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉内癌栓形成。较前肝右叶癌栓范围增大。

第四阶段方案

2018-06-22，行第4次TACE；开始口服索拉非尼400 mg bid。（术中用药：雷替曲塞4 mg，洛铂50 mg；术中栓塞剂：碘油2 ml，微球100～300 um 1瓶）

复查：

2018-08-28、2018-12-12、2019-03，CT、MRI均为SD。

第五阶段方案

2019-03-11，行第5次TACE。索拉非尼400 mg bid。

复查：

2019-07-29

第六阶段方案

2019-08-02，门静脉碘125粒子植入。索拉非尼400 mg bid。

复查：

2019-11-25，CT提示：肝脏病灶较前稍有增大。

第七阶段方案

心得体会

      中西方在处理肝癌合并PVTT存在较大争议。美国肝病研究协会（AASLD）以及亚太肝脏研究学会（APASL）将 PVTT 视为肝移植、肝切除、射频消融、 TACE的禁忌证，均认为其不适宜接受 TACE 等局部治疗，推荐此类患者接受分子靶向药物治疗。

      而我国大量临床数据表明，肝癌的治疗强调多学科综合治疗，重视局部与全身治疗的结合。通过局部治疗为主导的多学科综合治疗，使不少合并PVTT肝癌患者获得长期生存。据此我国制定了《肝癌合并门静脉癌栓多学科诊治专家共识》，总体治疗原则是以保护肝功能为前提，根据肿瘤情况和PVTT分型，首次治疗尽量选择最大可能去除或控制肝癌原发灶及PVTT的方法。需要强调的是，对于合并PVTT肝癌患者的治疗，任何单一的手段都不可视为唯一的治疗选择，即使是外科手术切除后，亦应及时联合其他有效治疗手段。治疗过程中，还应该注意保护肝功能，及时预防可能发生的不良反应。

      我国《原发性肝癌诊疗规范》认为，对肝功能较好、门静脉主干未完全阻塞或阻塞的门静脉已建立侧枝循环者，仍可接受 TACE治疗，并建议TACE联合治疗模式。基于TACTICS研究证实TACE联合索拉非尼较单用TACE改善合并PVTT肝癌患者总生存率、疾病进展率和客观缓解率的结论，肝癌合并PVTT患者可首选TACE联合索拉非尼的联合治疗方案。TACE与抗血管生成药物联合有协同作用，TACE治疗后会导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，进而促进新生血管形成，使得肿瘤易于复发、转移。而抗血管生成药物可能会降低TACE术后VEGF的水平，从而在治疗上达到与TACE互补的作用。

      这例患者首次治疗选择单用TACE，因经济原因未同意联合分子靶向药物。在TACE治疗4次（距确诊7个月）后肝内癌栓病灶增大，才同意联合分子靶向药物索拉非尼400 mg bid，索拉非尼持续使用18个月，获益明显。之后因为肝脏病灶有增大，将靶向药物调整为瑞格非尼 80 mg qd，继续获益。这例患者是局部治疗（TACE、碘125粒子植入）和全身治疗（索拉非尼、瑞格非尼）的联合治疗模式在肝癌合并PVTT上的体现。

      首先，肯定TACE治疗在HCC尤其是巨块型或有破裂出血风险的大肝癌的优势，能够降低肿瘤大出血的概率，保障患者的生命和治疗的顺利进行。这类患者在使用抗血管生成的分子靶向药物时，有增加大出血的风险，因此TACE和分子靶向治疗药物的组合，不仅在疗效上可以相得益彰，在降低出血风险方面更可以珠联璧合，可以称得上是完美组合。

      其次，索拉非尼或仑伐替尼是目前肝癌一线治疗的标准。SHARP和Oriental这两项关于索拉非尼的重要研究虽针对不同人种和不同地域，但却得到高度一致的结果，是目前HCC临床研究中循证级别最高的治疗依据。基于RESORCE研究结果，瑞戈非尼成为肝癌二线治疗的标准之一。一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼可获得26个月的中位生存时间，成为目前临床常规推荐方案。

      另外，在肝细胞癌选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗，在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，提倡进行规范的抗病毒治疗。

      问题及展望：（1）肝癌的诊断标准：AFP正常的肝癌是否必须病理诊断？（2）联合治疗模式多种多样，如TACE、放疗、RFA、分子靶向药物、免疫治疗等的二联治疗或三联治疗，如何选择最佳联合治疗模式？以及联合治疗最佳时机？（3）放疗在肝癌合并PVTT中的作用是肯定的，尤其是SBRT，部分患者值得推荐。但碘125粒子内照射和外照射的联合须谨慎。

（本篇内容由袁响林专家审校及点评）