作者：复旦大学附属华山医院心内科  包丽雯 李勇

包丽雯医生 & 李勇教授

心脑血管疾病已经成为人类致残和致死的最大疾病负担。预防是最好的治疗，积极而稳妥地控制各种危险因素，尤其是血压、血脂和血糖水平，对防治心脑血管疾病的临床意义至为重大。已经有众多随机对照临床试验（RCT）结论均证实，对血压及血脂的更加严格管理能获得心脑肾终点事件风险进一步显著的降低。

然而，对糖尿病的降糖治疗则不同。UKPDS^[1]研究中，与普通降糖治疗相比，强化降糖治疗虽能降低CVD事件16%，但并未达到统计学差异（P=0.052）。随后进一步追求更加严格血糖管理的ACCORD、ADVANCE等研究结果也提示，更加严格的强化降糖治疗，并未能获得对糖尿病合并心血管高危风险人群心脑大血管终点事件的显著降低。

2015年发表的EMPA-REG OUTCOMES研究^[2]，揭开了糖尿病人群的心血管疾病防治的新篇章。在常规降糖治疗的基础上，SGLT2抑制剂恩格列净等可对糖尿病合并心血管疾病患者带来显著的心血管保护作用，尤其是显著降低因心血管原因死亡及心力衰竭住院。恩格列净成为SGLT2抑制剂在糖尿病领域带来治疗模式转变的引领者。

一、恩格列净的显著心血管保护和预后改善

EMPA-REG OUTCOMES研究是一项大规模国际多中心双盲随机对照临床试验，共纳入7020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，随机为三组，分别给予恩格列净10 mg、25 mg和对等剂量的安慰剂口服。EMPA-REG OUTCOMES观察的主要终点事件为MACE事件（包括因心血管事件死亡，非致死性脑梗，非致死性心梗），二级终点事件为MACE及因不稳定性心绞痛住院事件。

在平均3.1年的随访期间，与安慰剂组相比，随机化12周末，治疗组平均糖化血红蛋白水平降低0.54-0.6%，随访结束时为0.24-0.36%，10mg治疗组与25mg治疗组间血糖改变相似，无明显统计学差异。然而对试验的转归终点事件，与安慰剂组相比，治疗组MACE事件降低14%（95% CI 0.74-0.99，P=0.04），因心血管原因死亡减少38%（95%CI  0.49-0.77, P<0.001），全因死亡降低32%（95% CI 0.57-0.82, P<0.001），因心力衰竭住院事件降低35%（95%CI 0.5-0.85,P=0.002），均有达到统计学显著性差异。Kaplan-Meier生存曲线提示治疗组心血管保护作用从随访期1-3月起就体现出来，并随着治疗时间的延长，恩格列净对心血管原因死亡、因心力衰竭住院和全因死亡的降低作用均呈现越来越强大。

其中，值得关注的是，恩格列净治疗组不仅因心力衰竭恶化住院率显著降低，同时，首次心力衰竭发作住院率亦显著降低。提示恩格列净不仅能治疗心力衰竭，还能预防糖尿病患者发生心力衰竭。

此外，恩格列净治疗组较安慰剂组有体重减轻，腹围降低，收缩压和舒张压在心率不增加的情况下均有所下降，尿酸及白蛋白尿下降，红细胞压积升高等变化，这些伴随轻度血糖改变的诸多代谢因素的变化，可能正是恩格列净独立于降糖效果之外，心肾保护的特殊机制所在。

二、恩格列净心血管保护机制的基础研究

已有基础研究提示 ^[3-5]，糖尿病状态时心脏在能量代谢受损，底物利用障碍，故导致心肌游离脂肪酸中间体堆积，产生脂毒性，造成细胞内钙超载。

恩格列净减少酮体经肾脏的排泄，催生稳定且持续的高血酮状态，使体内酮体β-羟基丁酸（β-OHB）水平升高，心肌会优先利用酮体氧化来为心肌供能，增加能量利用率，并在线粒体层面发挥作用，降低线粒体酶高度乙酰化水平，减少氧化应激，激活线粒体产生更多能量，提高心肌能效达24%，进而增加心肌机械效率，减少心肌耗氧。

在猪心梗模型中，通过增加心肌酮体利用，发现可降低葡萄糖消耗，减少乳酸堆积。因此，恩格列净通过利用更高效心肌替代燃料来改变心脏能量供应，改善心脏有效做功和心输出量，可能是恩格列净治疗糖尿病获得心血管保护的机制之一。

另外，有研究^[6-8]显示，在糖尿病心衰模型中，心肌细胞Na⁺/H⁺转运体（NHEs）表达增加，心肌细胞胞质内Na⁺与Ca²⁺浓度随之增加，抑制线粒体表面钙转运，致线粒体内Ca²⁺减少，ATP生成降低，加速心衰进展；心肌细胞内高Na⁺水平，会增加恶性心律失常发生致心脏猝死。恩格列净直接抑制心肌表面NHE，减少胞质内Na⁺与Ca²⁺浓度，增加线粒体内Ca²⁺浓度，改善线粒体和心肌功能。

三者，心力衰竭状态下，机体一般容量负荷过重，心肌细胞间质水肿显著。恩格列净通过近曲小管利钠排糖，选择性地利出间质内多余水^[9]，伴随而来的渗透性利尿在心排血量的Frank-Starling机制上发挥作用，降低心脏前负荷及后负荷。几乎不改变血容量，红细胞压积增高，同时选择性利尿能显著限制心肌及血管组织内神经内分泌激活，保护心血管。

第四，还有研究^[10-12]恩格列净可抑制前纤维化关键标志物如I型胶原蛋白，α-平滑肌肌动蛋白，连接组织生长因子，基质金属蛋白酶2等表达，发挥抗纤维化作用。利用人心肌纤维母细胞进行的研究，发现恩格列净可降低TGF-β1诱导的纤维母细胞激活，降低细胞介导的细胞外基质重构，发挥抗纤维化作用。

三、EMPA-HEART CardioLink 6研究

以上这些对恩格列净心血管保护机制的基础研究结果，是否在糖尿病患者接受恩格列净的治疗过程存在？以及这样的保护机制的临床价值究竟有多大？是否足以解释EMPA-REG OUTCOMES的临床获益？

为了回答这些关键问题，哈佛大学的心脏病学家们启动了EMPA-HEART Cardiolink 6研究。2018年11月美国心脏协会（AHA）大会上公布的该研究的结果。

EMPA-HEART Cardiolink 6研究采用随机分组安慰剂对照设计，与安慰剂组相比，观察恩格列净10mg 2型糖尿病合并冠心病患者的左室结构、功能、分子标志物等的影响。主要终点为采用心脏核磁共振评估糖尿病合并冠心病患者接受恩格列净治疗6月后，左室质量指数（LVMI）的变化。

423人进入研究筛选期，最终97例患者进入随机化，48例入对照组，49例入恩格列净10mg 治疗组，其中92.8%为男性，平均年龄62.8岁，基线无心力衰竭表现，LVEF平均为56%。

NT pro-BNP平均为175 pg/mL，LVMI平均61 g/m2，LDL-C平均55 mg/dL，血压135/77mmHg，HbA1c 8.0%,并且接受着完善的抗糖尿病抗动脉粥样硬化治疗（二甲双胍94%，ACE抑制剂/ARB 84%，β受体阻滞剂80%，他汀药物96%，抗血小板药物84%）。

研究者分别在入组和随机化后6个月，对入组病例进行心脏磁共振检查和心脏标志物检测，测定左室容积、左室质量、左室射血分数；心脏标志物检测包括NT pro-BNP，心脏TnT和sST2。

研究结果发现，与安慰剂对照组相比，24小时动态血压提示恩格列净组收缩压降低幅度达6.7mmHg，（95%CI -11.2 to -2.3,P=0.003）,红血球压积增加1.91（95%CI 0.58-3.24，P=0.006）,主要终点LVMI减小3.35g/m²（95%CI -5.9 to -0.81， P=0.01）；亚组分析结论,在基线LVMI>60g/m²中，LVMI减小幅度更大，达7.26g/m²（95%CI -11.4 to -3.12），呈显著性差异；在LVMI≤60g/m²中，两组改变无显著差异（pic 4）。而左室容积（左室舒张末期内径和左室收缩末期内径）及左室射血分数上的改变，两组未见显著统计学差异；在基线、随访1月、6月时记录两组心脏标志物变化，也未发现统计学差异。

EMPA-HEART CardioLink-6研究通过随机双盲安慰剂对照设计，采用评估心脏形态和功能最精确的心脏核磁共振影像技术，在6个月的治疗观察期间，证实了恩格列净治疗2型糖尿病伴冠心病患者，能显著减小LVMI，且这种改善左心室重构的改变对LVMI较大的患者中更显著。

结合收缩压显著降低和红细胞压积轻度升高，提示恩格列净通过抑制葡萄糖在近曲小管的重吸收，进而显著降低心脏前、后负荷，改善和逆转糖尿病所致的心脏重构改善，是其长期治疗糖尿病合并冠心病患者，改善心血管预后的原因。

既往的研究表明，高血压合并左心室肥厚者接受降压药物治疗，获得严格血压控制达标并维持至少12-16个月后，可显著减小明显增大的LVMI，肾素血管紧张素系统抑制剂逆转高血压相关左心室肥厚的作用尤为显著。

在EMPA-HEART Cardiolink 6研究中，基线时绝大多数受试患者的血压已经得到严格控制，84%已经接受了肾素血管紧张素系统抑制剂的治疗，且LVMI正常范围。在此基础上，恩格列净治疗仅6月，LVMI显著减小，其逆转左心室重构的优于在ALLAY研究中直接肾素抑制剂阿利吉仑对高血压合并左心室肥厚患者治疗11月的结果。提示恩格列净对心脏的保护作用可以在心脏重构的更早阶段并更快发挥有利作用，不依赖于但可能与肾素血管紧张素抑制剂产生协同心脏保护作用。

四、从EMPA-REG OUTCOMES到EMPA-HEART CardioLink-6的临床意义

EMPA-REG OUTCOMES研究在2型糖尿病合并心血管疾病患者中，证实恩格列净治疗可显著降低MACE、因心血管原因死亡和因心力衰竭住院事件等心血管临床转归终点，同时显著降低全因死亡，延长患者寿命。

左心室重量指数（LVMI）增大是心血管事件（包括因心血管死亡和全因死亡、心肌梗死及心力衰竭）的独立预测因素之一。既往研究表明药物或者器械治疗若能降低LVMI，临床预后可显著改善。

EMPA-HEART CardioLink-6采用目前最精准的心脏磁共振影像技术，客观评价了恩格列净10mg 口服治疗6月对糖尿病合并冠心病患者的心脏结构和功能的影响。

结果表明，在仅6个月的治疗后，糖尿病合并冠心病患者的动脉收缩压显著下降，红细胞压积明显上升，而主要指标LVMI明显减小。

EMPA-HEART Cardiolink 6研究是降糖药物心血管保护机制研究的一大突破，其结果为理解恩格列净对糖尿病患者的心血管保护提供了深入和有力的支持，直接证实了恩格列净改善糖尿病合并冠心病患者的临床预后来源于：

1、恩格列净的心血管保护作用与其避免和逆转左心室重构相关；

2、恩格列净进一步显著改善糖尿病合并冠心病患者的血流动力学；

3、即使是对心脏收缩功能正常，血压控制良好且无左心室肥厚的糖尿病患者，恩格列净的心血管保护作用在接受治疗后6个月后即可充分显现；

4、在完善的RAS抑制、β阻滞剂以及二甲双胍和他汀药物治疗的基础上，恩格列净的对血流动力学和心脏结构的有益作用依然显著。

5、恩格列净的心脏保护作用不仅来自血流动力学改善，还可能与其对心肌细胞生物能量代谢、细胞内外钠-氢及钠-钙离子交换以及抑制和延缓心脏纤维化进程相关。

EMPA-REG OUTCOMES研究和EMPA-HAERT Cardiolink 6研究相互印证了及早启动并维持SGLT2抑制剂恩格列净长期治疗，能通过延缓和逆转心脏重构，为糖尿病合并冠心病患者带来心血管预后显著改善，并延长患者的寿命。

因此，在临床实践中，恩格列净已经具备了完整的心血管保护机制到循证医学证据因果关联。对糖尿病合并冠心病患者，及早启动SGLT2抑制剂恩格列净治疗，可以在抗冠心病和抗糖尿病治疗的基础上，迅速而明显地改善2型糖尿病患者心脏重构，长期治疗获得的心脏结构和功能的改善，将会转化为临床心血管转归事件风险的降低，并延长患者的寿命。

从这个意义上看，糖尿病的药物治疗模式正面临深刻的转变——SGLT2抑制剂应作为糖尿病合并冠心病患者的首选降糖药物。

参考文献

[1] Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33), THE LANCET,1998（352）:837-53

[2] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al, Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015(373) :2117–28.

[3] Mizuno Y, Harada E, Nakagawa H et al, The diabetic heart utilizes ketone bodies as an energy source. Metabolism 2017（77）:65–72

[4] Gormsen LC, Svart M, Thomsen HH et al Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study. J Am Heart Assoc 2017(6):e005066

[5] Santos-Gallego CG, Ibanez JAR, San Antonio R et al, Empagliflozin induces a myocardial metabolic shift from glucose consumption to ketone metabolism that mitigates adverse cardiac remodeling and improves myocardial contractility. J Am Coll Cardiol 2018（71）:A674 Abstract

[6] UthmanL,BaartscheerA,BleijlevensB etal,Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: inhibition of Na⁺/H⁺ exchanger, lowering of cytosolic Na⁺ and vasodilation. Diabetologia 2018(61):722–26

[7] Baartscheer A, Schumacher CA, Wust RC et al, Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na⁺ through inhibition of the cardiac Na⁺/H⁺ exchanger in rats and rabbits.Diabetologia 2017(60):568–73

[8] Gallo LA, Wright EM, Vallon V, Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res,2015(12):78–89

[9] Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D et al, How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOMES OUTCOME trial. Diabetes Care 2018(41):356–63

[10] Fedak PW, Verma S, Weisel RD, Li RK, Cardiacremodeling and failure from molecules to man (part II). Cardiovasc Pathol 2005(14):49–60

[11] Lee TM, Chang NC, Lin SZ,Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts.Free Radic Biol Med 2017(104):298–310

[12] Kang S, Verma S, Teng G et al, Direct effects of empagliflozin onextracellularmatrix remodelingin human cardiac fibroblasts:novel translational clues to EMPA-REG OUTCOMES Outcome.Can J Cardiol 2017(33):S169 Abstract