来自美国佛罗里达大学的Laura Ranum教授做了“RAN translation in C9orf72 ALS/FTD and other repeat opportunities”的口头报告，该研究强调了双链RNA依赖性蛋白激酶（PKR）在RAN翻译中的调节功能，抑制PKR影响C9orf72 ALS/FTD小鼠模型的行为学和神经病理表型。此外研究人员开发了一种dCas9基础工具（dCas9READ），用于从单个基因组DNA样本中识别重复扩展位点，促进未来的遗传检测和药物开发。

来自北京大学第一医院的神经内科的王朝霞教授做了题为“Novel repeat disorders in muscle disease: the emergence of OPDM”的口头报告。通过长读取测序技术，识别了GIPC1、NOTCH2NLC和RILPL1的5' UTR中的CGG重复扩展眼咽远端型肌病（OPDM）的三个致病突变，从OPDM1到OPDM4，展示了OPDM的遗传异质性，也暗示了不同的致病基因可能存在共同的致病机制。该研究不仅扩大了我们对OPDM遗传背景的认识，也为进一步研究其致病机制和潜在治疗靶点提供了参考。

来自美国华盛顿大学医学院的Chengcheng Li进行了题为“RAN translation of expanded CGG repeat in LRP12 may contribute to oculopharyngodistal myopathy”的口头发言。研究集中在LRP12基因的5'UTR CGG重复扩增导致的RAN翻译产物蛋白毒性。LRP12中的CGG重复通过RAN翻译生成多聚甘氨酸（polyglycine）聚集体，这些聚集体在细胞中的形成与重复大小呈正相关，且对转染的HEK293细胞产生毒性，这项研究为进一步了解OPDM的分子机制提供了新的见解。

来自日本神经病理和精神病学国家中心的N.Eura教授对 6名OPDM患者和2名健康对照组的肌肉样本进行单核RNA测序（snRNAseq）。结果显示在68124个细胞核中，有两个OPDM特异性集群，这些集群在病理学上表现为具有边缘空泡的小角纤维和圆形小纤维。该研究不仅识别了OPDM中特有的肌纤维集群，还通过其基因表达谱，为进一步理解该病的分子病理机制提供了新的见解。

H. Houlden教授报告了英国遗传性神经肌肉疾病的诊断和研究进展。在英国很多这类患者未明确诊断，为提高诊断准确性，Houlden教授团队运用外显子测序、全基因组测序，以及优化的神经病理分析流程，建立长读长测序和光学基因组图谱，可重点识别重复扩增区域。这一方法成功地识别了RFC1和FGF14基因的重复扩增，构建识别未诊断重复扩增神经肌肉病的网络，为理解和诊断神经肌肉病提供了新的方向。

K. Fischbeck教授详细讲述了肯尼迪病（SBMA）的病因和挑战。该疾病由X染色体上雄激素受体（AR）基因的CAG三核苷酸重复扩展引起，影响AR蛋白的结构和功能。研究发现SBMA有肌肉受累，主要体现在血清肌酸激酶水平和肌肉活检上。目前正在进行或即将开始的几项临床试验将更精确地靶向突变的AR蛋白及其相互作用，以寻找有效治疗方法。

日本吴医疗中心/中国癌症中心Takashi Kurashige教授在五个家族性和两个散发性肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中鉴定出 LRP12 中的 CGG 重复扩增。这些 LRP12-ALS患者CGG重复次数61-100，而 OPDM1 患者重复次数更高（100-200）。三名 LRP12-ALS 患者的肌肉组织显示肌纤维群组化和神经束轴突内磷酸化TDP-43（pTDP-43）积聚，但没有镶边空泡。pTDP-43 也存在于 LRP12-ALS 患者 iPS 细胞来源的运动神经元 (iPSMN) 的细胞质中。LRP12-ALS的肌肉和 iPSMN 中的 RNA foci比 OPDM1 中更突出，而OPDM1 肌肉中观察到MBNL1 聚集。该研究结果为临床病理表型与重复长度的相关性提供了线索。

来自法国的研究团队采用CRISPR Cas-9靶向长读长测序（ONT）技术，对5例阳性对照和11例患有OPDM患者进行了基因测序。通过上述方法靶向检测LRP12、GIPC1、NOTCH2NLC、RILPL1和ABCD3基因的5‘UTR区的异常CGG扩增，在2例患者的ABCD3基因URT区发现了重复扩增，含147至750个重复序列，未发现患者在LRP12、NOTCH2NLC或GIPC1基因中没有发现任何异常扩展。这项研究为理解OPDM的遗传基础和进一步的诊断提供了新的方向。

撰稿：焦可馨 复旦大学附属华山医院神经内科

审核：朱雯华、奚剑英 复旦大学附属华山医院神经内科