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作为病死率最高的妇科恶性肿瘤，卵巢癌患者就诊时70%已是临床晚期。卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂的规范应用对于延长和改善患者生存发挥至关重要的作用。目前，PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PAPR抑制剂临床应用指南》，为惠及更多患者，论坛报邀请多位专家对该指南进行解读。
中国医学科学院肿瘤医院 赵丹教授
众所周知，人体每天都会发生数以万计的DNA单链和双链损伤。DNA的损伤如果得不到修复，将会导致癌症的发生风险增加。PARP蛋白在DNA单链修复过程中发挥着关键作用，而DNA双链损伤则需要同源重组修复，BRCA就是最早发现的同源重组修复基因，同源重组修复基因的突变会导致同源重组修复缺陷，也就是HRD，使得DNA双链损伤得不到有效修复，从而引发细胞死亡。因此，科学家提出了一种新的肿瘤治疗假设，即在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中，如果同时抑制PARP蛋白的活性，则会通过“合成致死“效应导致肿瘤细胞死亡1、2。这一假说造就了PARP抑制剂的研发并应用于临床。
PARP抑制剂的作用机制主要包括两方面：第一，PARP抑制剂可以抑制PARP酶的活性，阻止DNA单链修复；第二，PARP抑制剂可以稳定DNA-PARP复合物的结构，阻碍他们分离，这一过程也成为捕获，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程3。如果单链断裂DNA持续存在，会积累形成双链断裂DNA，在存在同源重组修复缺陷的细胞中，双链断裂无法修复，则会发生上述的”合成致死“作用，使得肿瘤细胞死亡，达到治疗目的。
目前多项研究表明，PARP抑制剂在BRCA突变和同源重组修复缺陷的卵巢癌患者中，获益明显，改善患者预后。
中国医学科学院肿瘤医院 李宁教授
目前我国国家药品监督管理局批准用于卵巢癌的PARP抑制剂有四种，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
第一个获批的是奥拉帕利，奥拉帕利最早获批用于卵巢癌的适应证是铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，除此之外，新诊断的BRCA突变卵巢癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗也已获批。之所以有这两个适应证的获批，主要是相关的研究结果显示，无论是铂敏感复发性卵巢癌还是初治BRCAm卵巢癌在化疗后达到完全缓解或部分缓解，尤其是有BRCA突变的患者，用奥拉帕利维持治疗，能显著延长患者无进展生存期（PFS）。奥拉帕利用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者一线维持治疗的SOLO-1研究4显示，到目前为止，中位随访时间已经超过5年，其中奥拉帕利组的患者中位PFS达到56个月（安慰剂组13.8个月）。SOLO-2研究5也显示了奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变铂敏感复发患者明显获益。
第二个药物是尼拉帕利。尼拉帕利目前在我国获批的适应证包括铂敏感复发性卵巢癌化疗之后的维持治疗及新诊断卵巢癌患者缓解后维持治疗。NOVA研究6针对铂敏感复发患者，结果显示，尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。
第三个药物是氟唑帕利。氟唑帕利目前在我国获批的适应证有两个，一个是用于BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌的治疗，另一个是铂敏感复发性卵巢癌化疗缓解后的维持治疗。
第四个药物是帕米帕利，目前的适应证只有一个，就是用于BRCA突变的复发性卵巢癌患者的治疗。
以上四种PARP抑制剂的用法用量有所区别。比如奥拉帕利片剂是300 mg/次，一天两次口服；尼拉帕利胶囊是200 mg/次或300 mg/次，一天一次口服；氟唑帕利胶囊是150 mg/次，一天两次口服；帕米帕利胶囊是60 mg/次，一天两次口服。具体使用时间及方法请遵医嘱。
参考文献：
1.BRYANT H E, SCHULTZ N, THOMAS H D, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase[J]. Nature, 2005, 434(7035):913-917.
2.FARMER H, MCCABE N, LORD C J, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J]. Nature, 2005, 434(7035):917-921.
3.SCOTT C L, SWISHER E M, KAUFMANN S H. Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: recent advances and future deve-lop ment[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(12):1397
4.MOORE K, COLOMBO N, SCAMBIA G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(26):2495-2505
5.PUJADE-LAURAINE E, LEDERMANN J A, SELLE F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(9): 1274-1284
6.MIRZA M R, MONK B J, HERRSTEDT J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(22):2154-2164.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号CN-89345，过期时间2022/05/28
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