仇毓东教授：本次ESMO精准治疗这块更多还是一些探索性数据的呈现，涉及到的靶点也是相对热门的几大靶点，比如FGFR2/HER2/IDH1等。FGFR2是FGFR突变中最常见的类型，也是胆管癌最重要的治疗靶点之一。目前国内获批上市的FGFR2药物只有佩米替尼，推荐用于BTC二线治疗FGFR2融合/重排的患者。本次ESMO公布的一项来自法国的多中心队列研究【摘要号：121P】探索了佩米替尼在真实世界中未经选择的FGFR2融合/重排晚期iCCA患者的有效性和安全性^[3]。总计纳入了50例患者，58%的患者既往接受过2种或2种以上全身治疗。结果提示，佩米替尼治疗未经选择的真实世界患者的客观有效率（ORR）达45.3%，中位无进展生存期（PFS）达9个月，中位总生存（OS）为18个月。此次公布的数据和既往佩米替尼FIGHT 202研究中A组的数据:ORR35.5%，PFS和OS分别是6.9个月和21.1个月是可以相互印证的。值得注意的是该真实世界研究公布了局晚期或转移阶段的iCC中位总生存期为37个月,远高于mOS18个月，考虑到并非所有患者都是接受了后线治疗，大胆猜测一下，是否佩米替尼用于前线治疗会有更好的预后? 目前佩米替尼一线治疗FGFR2融合或重排的胆管癌患者的Ⅲ期临床研究FIGHT-302正在进行，靶向治疗是否能成为此部分患者的一线标准治疗，取代化疗有待进一步揭晓答案。

约70%接受FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者在复发时表现出继发性FGFR2激酶结构域耐药突变。不同的FGFR抑制剂有望逆转耐药。ESMO上公布了两个新的FGFR抑制剂Tinengotinib和KIN-3248。【摘要号：95MO；摘要号：108P】^[4]，Tinengotinib针对多种FGFR2激酶结构域突变具有高效抑制作用，对29例既往接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2变异患者中，ORR和DCR分别为34%和89.7%。21例既往FGFR抑制剂治疗获得性耐药患者的ORR为38.1%，DCR为95.2%，mPFS为6.9个月。10例发生FGFR2激酶结构域突变的患者（N549D/H/K/T、V564F/I/L、E565A/G/K），在基线时通过液体活检检测的ORR为50%，DCR为90%，mPFS为7.03个月。而另一种新一代选择性、不可逆小分子泛FGFR抑制剂KIN-3248的I期研究正在进行。

此外，在一项探讨FGFR2融合对胆道癌患者标准化疗疗效的影响的研究【摘要号：108P】中，FGFR2融合阳性和FGFR2融合阴性 (F2FN)BTC 患者进行对照。我们发现，一线化疗中，FGFR融合阳性组的PFS显著低于阴性组，相应的中位PFS分别为5.4个月(95%CI 3.8个月-9个月) 和7.6个月 (95%CI 4.6个月-13.3个月)(P¼0.038)。在接受二线 (2L) 治疗的FGFR2阳性组中，FGFR抑制剂组的PFS（8.2个月，95%CI 7.2-NE）长于化疗组（5.5个月，95%CI 4.8个月-19.3个月）。从未接受FGFR抑制剂的FGFR融合阳性患者的中位OS（14.8个月，95%CI 13.2-NE）显著高于阴性组（9.6个月，95%CI 5.52-22.9）(P¼0.04)。特别值得注意的是，此次研究中有4例FGFR2融合阳性患者在一线治疗中接受了FGFR抑制剂治疗，其PFS为7.7个月，是高于化疗的。这个研究透露的信息量挺大的，首先，FGFR融合阳性患者一线化疗的PFS虽然低于阴性患者，但是生存优势似乎更为明显，是否和FGFR融合阳性BTC患者特殊的分子类型有关?同时，4例患者接受一线FGFR抑制剂虽然样本量很少，但不失为有价值的探索，未来FGFR抑制剂是否能够前移至FGFR融合阳性患者的一线治疗?是否可以联合化疗或者免疫治疗用于晚期BTC的一线治疗，都是未来值得探索的方向。

总体来看，目前有超过8种FGFR抑制剂在BTC领域正在研发，第一代FGFR抑制剂在BTC的研究如火如荼，显示出出色的疗效（ORR:27%~41%）,已成为标准治疗。同时更强的第二代FGFR抑制剂不断崛起，具有更高的选择性、强效和广谱活性的作用，也许会提高其胆管癌患者的临床治疗作用，后续的试验数据值得期待。

牟海波教授：HER2在BTC整体突变率在5%~15%，不同部位的BTC中变异率不同，胆囊癌突变率最高，约为15%。HER2靶向药物的发展和应用正在为BTC患者带来更多治疗选择。

MyPathway研究是一项多中心开放标签Ⅱa期篮子研究，入组39例HER2阳性胆道肿瘤患者，在给予患者曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗后，实现了ORR为23%的治疗效果。

HERB研究作为一项Ⅱa期、单臂多中心篮子研究，在吉西他滨治疗失败的HER2阳性胆道肿瘤患者中观察德曲妥珠单抗 (T-DXd)的效果，ORR达到36.4%，初步显示出靶向HER2的ADC在BTC患者中的疗效。

DESTINY-PanTumor01 (DPT-01)是一项开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估T-DXd治疗携带HER2激活突变的不可切除和/或转移性实体瘤（不包括NSCLC）患者的疗效与安全性。入组患者 (N≈100，每种肿瘤类型最多约20例患者) 在既往晚期或转移性疾病治疗后发生进展，或无令人满意的替代治疗选择。允许既往接受过抗HER2靶向治疗。主要终点是独立中心审查（ICR）根据RECIST v1.1标准评估的确认的ORR。本次ESMO大会公布了DPT-01研究【摘要号：654O】^[5]的结果，数据显示，德曲妥珠单抗在所有HER2表达水平的泛瘤种患者中均观察到了治疗效果，包括HER-2 IHC 0的患者。这项研究的ORR达到29.4%，中位PFS为5.4个月。其中有19例BTC患者，ORR为10.5%。这些结果提示ADC药物在不同HER-2表达状态的BTC患者都有一定的效果，提供了潜在的治疗选择。但BTC患者相比总人群的ORR获益有限，可能与这些BTC患者的HER2表达水平有关，但本次大会并未公布DPT-01研究中BTC队列的这部分数据。

或许我们可以本次大会公布的另一项研究中寻找答案。DESTINY-PanTumor-02 (DP-02)研究同样是一项评估T-DXd治疗泛瘤种的Ⅱ期研究，与DPT-01不同的是，本研究纳入了HER2表达（免疫组化[IHC]3+/2+）的患者。2023年 ASCO大会公布了DP-02研究的中期分析结果，数据截至2022年11月16日，研究共入组267例患者。包括41例胆道癌，总人群中研究者评估的ORR为37.1%，中位缓解持续时间（DOR）长达11.8个月。胆道癌（22.0%，3+为56.3%），亚组分析显示，总人群中IHC 3+组的ORR为61.3%，中位DOR为22.1个月；IHC 2+组的ORR为27.2%，中位DOR为9.8个月。基于DESTINY-PanTumor02研究成果，T-DXd首次获得FDA授予HER2阳性（IHC 3+）泛瘤种突破性疗法认证（BTD）。本次ESMO会议上以Mini Oral的形式公布DP-02研究中T-DXd在经治HER2表达实体肿瘤的主要分析结果【摘要号：LBA34】，截止至2023年6月，267例患者的中位随访时间为12.75(0.4个月-31.6个月)个月。总人群ORR为37.1%(31.3%,43.2%)；mDoR为13.4(11.9,15.5)个月；总人群中IHC 3+组的ORR和mDOR未更新，mPFS 为 11.9个月(8.2个月, 13.0个月)； mOS 为21.1个月(15.3个月, 29.6个月)。其中包含了41例BTC患者(16例IHC 3+)，所有HER2表达的BTC患者，ORR为22%，IHC3+的为56.3%,mPFS分别为4.6个月(3.1个月, 6.0个月) 和7.4个月(2.8个月, 12.5个月)，中位OS分别为7.0个月(4.6, 10.2)和12.4个月(2.8个月, NR)。对比DPT-01研究中携带HER2激活突变BTC患者10.5%的ORR，是否能说明T-DXd治疗的疗效与BTC患者的HER2表达水平有关？携带HER2激活突变但IHC 0的患者疗效如何？这部分患者临床应如何治疗？本次大会的数据虽然未能解答，但相信随着研究的进一步探索，BTC的精准治疗地位将进一步提升。

总之，无论是传统的抗HER-2药物如单抗还是新型的抗HER-2药物如双抗和ADC药物，在BTC中的探索展示出有希望的治疗前景，实现了突破，需要更大规模的临床研究验证其在BTC中的确切获益。而不同作用机制的抗HER-2药物孰优孰劣，如何精准挑选，优化管理，也需进一步探索。