慢性肾脏病(CKD)进展至终末期肾病(ESKD)后,肾脏排泄、代谢与内分泌功能严重受损,致多种尿毒症毒素蓄积[1]。其中蛋白结合毒素(PBUT)因与白蛋白高度结合,常规血液透析清除受限,呈持续高暴露与毒性强等特点。硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate,IS)与硫酸对甲酚(p-cresyl sulfate,PCS)为研究最充分、与维持性血液透析(MHD)患者预后关联最为密切的代表性PBUT[2]。PBUT通过氧化应激、炎症反应、内皮损伤、纤维化及免疫失衡等途径介导多系统并发症,已成为限制透析充分性与改善远期结局的重要瓶颈。本文系统综述PBUT的代谢与清除特征、蓄积致病机制、与临床结局的关联及干预策略,并重点总结近年清除与治疗进展,为优化MHD患者毒素管理提供依据。

根据分子特性,尿毒症毒素可分为水溶性小分子毒素、水溶性中分子毒素和PBUT[3]。《2025年蛋白结合毒素中国专家共识》指出,PBUT大致分为以下几类:晚期糖基化终产物、氨基酸类、儿茶酚胺类、细胞因子类、马尿酸类、吲哚类、酚类、多胺类、蛋白类、反应性羰基化合物等[2]。鉴于PCS和IS与MHD患者预后关系最为密切,本文以二者为核心,结合其他PBUT相关研究进行讨论。

IS与PCS主要来源于肠源性代谢:肠道菌群代谢色氨酸产生吲哚,经肝脏转化生成IS;酪氨酸代谢形成对甲酚,经硫酸化生成PCS[4]。两者蛋白结合率可达90%以上,使其在透析过程中难以被有效去除。PBUT的蓄积主要由以下因素共同驱动。

肠道微生态失衡与屏障功能受损 CKD患者常见肠道菌群组成紊乱,且肠道通透性增加,促使更多微生物代谢产物进入循环,从源头增加PBUT负荷[4]。

肾脏分泌排泄能力下降 PBUT清除高度依赖近端小管有机阴离子转运体(OAT1/OAT3)介导分泌,肾功能下降导致转运体表达与清除能力降低,残余肾功能衰退进一步加重蓄积[5]。

白蛋白高亲和结合导致清除受限 PBUT与白蛋白形成稳定复合物,使弥散与对流清除效率显著下降;高浓度结合亦可能干扰白蛋白的运输与缓冲功能,从而产生额外的生理代谢影响。

PBUT对MHD患者的损害具有共同的分子基础,通过诱导活性氧(ROS)生成与氧化还原失衡、激活炎症通路[如核因子κB(NF-κB)]、损伤内皮功能并降低一氧化氮(NO)生物利用度、促进纤维化[如转化生长因子β(TGF-β)相关信号]以及扰动免疫稳态,从而介导多器官结构与功能异常,并与不良临床结局相关。

心血管系统 心血管疾病为ESKD首位死因,多项研究提示,IS与PCS是MHD患者心血管事件及死亡的独立危险因素[6];血清PCS每升高1 mg/dL,心血管事件风险增加23%(HR=1.23,P<0.01)[5]。在血管层面,PBUT可促进血管平滑肌细胞向成骨样表型转分化并推动血管钙化[6]：IS可激活芳烃受体(AhR)信号,上调骨钙素(OCN)、骨桥蛋白(OPN)等成骨相关基因表达[7];PCS亦与冠状动脉钙化负荷增加相关[8]。同时,PBUT诱导的氧化应激与炎症反应损伤内皮细胞,抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性与NO生成、增加内皮素1(ET-1)等缩血管因子,导致血管舒张功能障碍并增强粥样硬化与血栓形成倾向[9];IS还可通过AhR上调黏附分子[如血管细胞黏附分子1(VCAM-1)],加速动脉粥样硬化进展[10]。在心肌层面,PBUT长期蓄积可通过凋亡[如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)]与心肌纤维化(胶原Ⅰ/Ⅲ沉积)以及线粒体功能损伤导致能量代谢障碍,参与尿毒症性心肌病形成,其水平与左心室肥厚及心力衰竭程度呈正相关[11-12]。

肾脏与残余肾功能 肾脏纤维化是CKD进展过程中最核心的病理环节[13]。IS可激活TGF-β相关信号,促使间质成纤维细胞活化与细胞外基质过度沉积,并通过氧化应激与炎症促进肾小管上皮-间质转化(EMT),加速纤维化进程[14];降低PBUT负荷在动物与细胞实验中可一定程度延缓肾脏纤维化[15-16]。此外,PBUT可通过损伤肾小球系膜/内皮细胞、抑制肾小管转运功能、诱导细胞凋亡与坏死以及促肾内血管收缩等机制,加速残余肾功能衰退[1];临床研究显示,血浆IS浓度与残余尿量及肾功能恶化速率呈显著负相关[17]。

神经系统 尿毒症脑病及周围神经病变是MHD患者常见且严重的神经系统并发症,临床可表现为认知功能障碍、精神异常、癫痫发作以及肢体麻木、疼痛和感觉异常等。越来越多的证据表明,PBUT在上述神经系统损害中发挥重要作用,其血浆水平与神经并发症的发生及严重程度密切相关[18]。

在中枢神经系统中,IS和PCS可在血脑屏障受损的情况下进入脑组织,干扰神经元代谢及突触功能,导致认知功能下降和情绪障碍[19]。IS可激活脑内小胶质细胞和星形胶质细胞,诱导炎症因子和活性氧生成,引发神经炎症及氧化应激损伤,从而影响神经元存活及突触传递。此外,PBUT还可干扰神经递质的合成、释放与代谢,例如抑制γ-氨基丁酸(GABA)生成,导致神经兴奋性异常并诱发癫痫发作。IS可能通过抑制OAT3活性,阻碍毒素自脑组织的清除,进一步加重其在中枢神经系统中的蓄积[20]。临床研究显示,游离型IS水平与简易精神状态检查量表(MMSE)及认知功能障碍筛检表(CASI)总分呈显著负相关,且与长期记忆、心理操作、语言及空间结构等多个认知子域评分下降密切相关,而PCS仅与部分认知子域呈弱相关[21]。功能磁共振研究亦发现,IS水平与海马区葡萄糖代谢率呈负相关,提示PBUT可能通过能量代谢障碍介导认知功能损害[20]。

在周围神经系统中,PBUT可经血液循环作用于神经纤维,影响其结构与功能。PBUT诱导的氧化应激和炎症反应可损伤神经纤维髓鞘,导致脱髓鞘改变;同时,其对线粒体功能和能量代谢的干扰可减慢神经传导速度。此外,PBUT还可能通过影响神经生长因子等营养因子的表达与作用,抑制神经纤维的修复和再生,参与透析患者周围神经病变的发生发展[11]。

免疫系统与炎症稳态 CKD及透析患者常呈免疫抑制与慢性炎症并存[22]。PBUT可抑制T淋巴细胞增殖与活化,降低白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ等分泌,并削弱B细胞抗体生成及巨噬细胞吞噬杀菌功能,从而增加感染风险并降低疫苗应答[23]。同时,PBUT可通过Toll样受体(TLR)等途径激活NF-κB信号,促使IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及C反应蛋白(CRP)等炎症因子持续升高,形成慢性炎症状态[24],并与氧化应激相互放大,构成“肾-肠-免疫轴”恶性循环,加重毒素负荷与组织损伤[22, 25]。PBUT的可能作用的靶器官及相关功能损害见图1。

图1   PBUT可能作用的靶器官及相关功能损害示意图

PBUT:蛋白结合毒素;ROS:活性氧;GFR:肾小球滤过率

其他 PBUT亦与瘙痒、贫血及营养代谢障碍相关:研究显示IS与PCS水平与瘙痒严重程度相关[26];PBUT(如IS)可能抑制促红细胞生成素(EPO)活性并影响蛋白合成与能量代谢,加重肾性贫血与营养不良[13, 27]。多系统损伤的代表性机制及主要干预策略见表1。

表1  PBUT在多系统损伤中的主要机制及干预策略

传统透析对PBUT去除受限,近年来干预策略主要聚焦于提高膜清除与吸附能力、增加游离比例以及减少肠源性毒素生成。

新型膜材料与新型透析模式 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜因具备对称结构特征及较强的吸附性能,可通过对流与吸附的协同作用显著降低IS及炎症标志物水平[13]。多项研究显示,在线血液透析滤过(OL-HDF)等强化透析模式中应用PMMA膜,可在随访6个月内使IS水平下降约28%,并伴随CRP降低、铁调素清除改善及炎症状态缓解,且对白蛋白无显著影响。然而,目前仍缺乏大样本随机对照研究的证据支持其长期临床获益[14]。

吸附与置换技术 活性炭、功能化树脂、金属有机框架(MOF)、氟化锆基吸附剂及聚环糊精(PCD)等可作为透析补充模块吸附PBUT或其前体,以绕开蛋白结合限制[28];体外与动物研究显示对IS/PCS去除明确,但临床证据仍有限[29]。PCD可制备为吸附柱/颗粒并串联透析回路,在一定流速条件下实现选择性吸附且白蛋白损失较少,联合透析可进一步降低PBUT水平,但剂量学、安全性与长期疗效仍需临床验证[28]。AST-120口服吸附剂可减少肠道毒素重吸收、降低IS/PCS,但在MHD人群的确切疗效尚待明确[30]。

白蛋白竞争置换剂 呋塞米、布洛芬、色氨酸及丹酚酸类等可竞争白蛋白结合位点,提高PBUT游离比例并增强透析清除[16]。Lee等[31]报道静脉注射布洛芬800 mg可使IS与PCS清除率提高2～3倍,但其安全性与药代学限制了临床应用;理想置换剂仍需满足高安全性、无蓄积及可控成本等条件。近期体外研究提示中链脂肪酸(如辛酸)可竞争性提高PBUT清除,为该策略提供新方向[32]。

生物人工肾 生物人工肾作为一种融合工程学、生物学与透析技术的前沿方向,旨在通过引入具有代谢或分解功能的生物模块,弥补传统透析方式在PBUT清除方面的不足。该系统通常在传统透析结构基础上,结合高吸附性能膜材料与具有特定代谢活性的细胞或生物反应单元,从而实现物理清除与生物转化的协同作用。现有体外实验及动物模型研究表明,此类系统在提高PBUT清除效率方面具有一定潜力[18]。然而,目前生物人工肾仍处于早期研发或临床前研究阶段,其稳定性、安全性、可重复性及大规模应用可行性尚待进一步验证。

微生物干预 肠道菌群在PBUT生成中起重要作用。益生菌和益生元可通过调节肠道菌群结构,抑制IS和PCS等前体产物的生成,从而降低PBUT水平[32]。小规模研究显示,益生菌干预可使IS水平降低15%～20%,但其长期疗效及对临床结局的影响尚不明确[33]。此外,粪菌移植及靶向微生物代谢通路治疗仍处于早期探索阶段[34]。初步研究提示,此类策略可通过重塑肠道菌群从源头减少PBUT生成,但其安全性、可控性及长期疗效尚待进一步临床验证。

参考文献