创新成果层见叠出，诊疗探索步履不停。2025年，临床与科研界携手发力，让多发性硬化（MS）领域迎来了一波又一波的研究突破，为万千患者带来了新的希望与曙光。

辞旧迎新之时，我们特别梳理出2025 MS领域的前沿进展与诊疗新趋势，助力临床医生及时把握行业动态，推动疾病诊疗迈上新台阶。

2025年，MS在更早诊断、机制理解以及延缓疾病进展方面取得了实质性突破。

一

影像学与生物标志物双轮驱动

McDonald标准经过多次修订，能够实现更早的诊断，其中2017年的标准更新使得MS在首发临床事件时就能够被诊断¹。2024年最新修订的标准则通过生物标志物和影像学标志物的结合，实现了无症状MS的识别。约25%的MS患者以视神经炎为首发临床事件，将视神经纳为第五个证实空间多发性（DIS）的解剖部位，同时纳入光学相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）和视神经磁共振成像（MRI）作为支持性的辅助检查，是诊断标准中的重要补充^2,3。

MRI检查中的中央静脉征（CVS），在特定情况下可替代时间多发性（DIT）的证据。即便缺乏DIS或DIT的证据，如果有特定MRI生物标志物[如CVS、顺磁性边缘病灶（PRL）]或脑脊液检查结果的支持，仍可作出诊断。将κ游离轻链指数作为寡克隆区带（OCB）的替代指标简化了脑脊液分析流程，减少了对等电聚焦电泳和主观条带判读的依赖。

新诊断标准的目标是实现早期诊断与及时干预，但它们也增加了对MRI图像模式识别的依赖，尤其是新引入的高特异性影像学标志物——CVS和PRL，要求具有专业神经影像学知识的专家来判读。在部分情况下，通过MRI结果就可以确诊MS，而无需症状、脑脊液或DIT证据。早期诊断使得疾病修改药物（如B细胞耗竭疗法）能在疾病初期就开始使用，这有可能将MS转变为一种非致残性的慢性病。

同样的，2024年MAGNIMS-CMSC-NAIMS共识⁴强调了大脑、视神经和脊髓影像学标准化检查的重要性，建议使用脂肪抑制的眼眶序列和磁敏感序列来检测CVS和PRL。研究显示，高T2加权像病灶负荷、脑干或脊髓病灶、PRL和脑萎缩均提示着远期致残的风险。从临床实践角度，一项关于脊髓成像尤为重要的建议是“至少在颈部区域进行T2加权自旋回波或T2梯度回波的轴位扫描”。2025年的一项基于人群的分析显示，未进行轴位成像时，半数脊髓病灶会被遗漏⁵。

鉴于误诊通常源于MRI误判，2024年标准必须谨慎被应用，并结合神经科医生的判断，以避免过度诊断。为减少误诊，2024年新修订标准的作者也强调了判读病灶形态和位置的重要性，从而避免误判非特异性白质病变，也有助于识别类似疾病。

二

进展型MS治疗与病理机制双轨进展

01 临床试验提供新证据

针对Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂——tolebrutinib的Ⅲ期HERCULES试验⁶为非复发性的继发进展型MS提供了延缓进展的证据。在超过1100余名受试者中，与安慰剂相比，tolebrutinib可使6个月时经确认的残疾进展风险降低31%，同时在步行速度和MRI病灶负荷方面也显现出一致性获益。对于一个一直期待治疗成功的群体来说，这些发现为进展型MS患者带来了希望。然而，需要保持谨慎的原因包括：在25%接受tolebrutinib治疗的患者中观察到了持续进展，以及4%的患者出现肝酶升高相关并发症⁷。

然而，在复发性MS试验（GEMINI 1和GEMINI 2）中，tolebrutinib在减少复发或MRI活动方面并未优于特立氟胺⁸，这种差异在机制上引人深思。Tolebrutinib在复发型疾病中仅表现出温和的抗炎效果，这与其在非复发进展型疾病中对残疾累积的作用形成鲜明对比，这一现象提示：BTK抑制作用可能调控的是小胶质细胞介导的慢性隐匿性炎症，而非淋巴细胞介导的急性炎症反应。BTK抑制作用到底是标志着一类全新的针对疾病进展的疗法，还是仅为临床治疗打开了一个短暂的窗口期？这仍有待进一步验证。

02 新证据助力探索新机制

两项免疫病理学研究凸显了一个关键点：要想找到能够阻断疾病进展的潜在治疗靶点，获取新的机制层面洞见至关重要^9,10。

在第一项研究中，研究人员采用荷兰脑库的尸检脑组织样本开展实验，发现了一种特征性病变，称为“宽边缘病灶”，它表现为至少1 mm宽的巨噬细胞与小胶质细胞浸润带，该病变具有独特的免疫及转录组特征，而这一特征与疾病的快速进展密切相关。研究人员发现，这种病变的边缘区域表现出强烈的18 kDa转位蛋白（TSPO）免疫反应，被视作髓系细胞活化的标志。TSPO是一种已经验证过的正电子发射体层摄影（PET）影像标志物，研究团队随后对114名MS患者进行了独立的TSPO PET影像研究，旨在寻找影像学层面的宽边缘病灶，发现约34%的患者存在影像学的广泛边缘病灶，这些病灶与疾病进展、更高的病灶负荷以及MRI下可见的弥漫性白质损伤均存在显著关联。1/3的快速进展型患者未检出广泛边缘病灶，这一现象可由疾病的异质性解释，同时也提示存在其他神经退行性或弥漫性炎症机制，未来针对不同的病理机制或许需要采用个体化的诊断与治疗手段。

在第二项研究中，高分辨率空间转录组图谱揭示了慢性活动性病灶中免疫系统与细胞代谢相互作用、维持中枢神经系统炎症的机制¹⁰。在慢性活动性病灶边缘，研究者发现了一类CD8⁺组织驻留型T细胞的细胞巢，与干扰素（IFN）-γ反应性、富含脂质的小胶质细胞相互交织。这些泡沫状小胶质细胞在胆固醇外流受阻的情况下，不断累积有毒的髓鞘衍生脂质，使炎症状态持续存在。在动物模型中，敲除小胶质细胞的胆固醇运输通道，会加剧脱髓鞘病变，并促进T细胞募集，而通过药物刺激脂质外流则逆转了炎症，并改善了疾病小鼠模型的病理学和临床严重程度评分。这一纠正小胶质细胞胆固醇外流缺陷的途径，或可为进展型MS患者提供一条全新的治疗路径。

总之，2025年MS科研领域持续深化对疾病的认知，将其重新定义为一种病理机制统一、病程进展具有生物学连续性且日益可调控的疾病。

三

华山篇——四大板块全面开花

2025年，华山医院神经内科脱髓鞘疾病亚专业组围绕“科研—临床—教学—科普”四大板块协同推进，形成了高水平学术产出与临床转化并重的年度成绩。

01

科研

团队聚焦MS、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病（MOGAD）及相关神经免疫疾病的机制研究与转化应用，持续推进多层次课题布局并稳定产出高质量论文成果，进一步巩固了在神经免疫领域的研究优势。

02

临床

团队高质量开展并推进3项重点临床试验/研究，包括“一项抗水通道蛋白4（AQP-4）-免疫球蛋白（Ig）G抗体阳性的NMOSD患者接受Alexion补体5(C5)抑制剂(ALXN-C5IT)治疗的长期性、前瞻性、观察性登记研究”、“两项独立的在复发型MS成人受试者中对比frexalimab（SAR441344）与特立氟胺疗效和安全性的随机、双盲Ⅲ期研究主方案”（牵头）以及“一项在复发性MS、原发进展型MS或非复发性继发进展型MS受试者中研究tolebrutinib长期安全性和耐受性的干预性Ⅲ期扩展研究”，推动创新药物治疗与真实世界证据积累同步前行。

同时积极参与诊疗规范制定与学科引领，执笔/参与《中国髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病诊断和治疗指南（2025版）》、《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断和治疗指南（2025版）》、《儿童中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的治疗专家共识》及《伊奈利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病临床实践专家建议（2024）》等多项指南/共识工作，有效促进专病诊疗规范化与同质化水平提升。

03

教学

团队举办“第六届华山神经脱髓鞘时间会议”、“神免蒲公英华山学苑”和“视神经脊髓炎床旁诊疗培训班”等系列活动，正式启动“泛长三角脱髓鞘疾病协作组2.0计划”，持续强化规范化培训体系与人才梯队建设。

04

科普与国际交流

团队全年开展多项患者教育与科普活动，并参加“Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis”及“European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis”等国际会议口头或壁报交流，进一步提升了华山脱髓鞘专业在国内外的学术影响力与社会服务能力。

四

华山重磅成果集锦

目的 研究探讨了血清AQP4-IgG抗体滴度动态变化在NMOSD中的临床意义，重点关注其与疾病复发、不同治疗方案效果及血清学转阴相关因素的关系。

方法 研究回顾性纳入171名至少接受两次血清AQP4-IgG检测（固定细胞法）且至少一次阳性的NMOSD患者，中位随访时间81.3个月。

结果 44例（25.7%）患者出现至少一次血清AQP4-IgG转阴（即“血清学转阴”），且转阴后年复发率显著降低。Cox回归分析表明，抗体滴度下降或持续阴性状态是降低复发风险的保护因素。进一步分析发现，与全病程使用非特异性免疫抑制剂治疗相比，早期且持续使用单克隆抗体（以B细胞耗竭疗法为主）作为一线和唯一维持治疗的患者，其AQP4-IgG血清学转阴率显著更高（图A）；即使后续转换为单抗治疗，早期使用免疫抑制剂组的转阴率也低于初始即用单抗组。此外，男性、较低的基线AQP4-IgG滴度以及全病程单抗治疗是抗体转阴的独立有利因素。

图A 初始并全程使用单克隆抗体的患者血清转阴率

显著高于全程免疫抑制剂组

结论 AQP4-IgG滴度动态变化与NMOSD复发风险相关，滴度下降预示更低的复发可能性；早期启用单克隆抗体对抑制AQP4自身免疫反应的抑制效果更优。在NMOSD临床管理中，监测AQP4-IgG滴度变化可能有助于评估治疗效果和复发风险，且早期启用高效生物制剂可能优于传统升级治疗策略。

目的 研究旨在评估KFLC指数在MS患者中的诊断准确性，及其区分MS与MOGAD和水通道蛋白-4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4⁺NMOSD）的能力。

方法 研究纳入了428例中国患者，分为MS（130例）、MOGAD（41例）、AQP4⁺NMOSD（25例）、其他炎症/感染性神经系统疾病（OIND，123例）和非炎症性神经系统疾病（NIND，109例）五组。

结果 MS组的中位KFLC指数显著高于MOGAD组、AQP4⁺NMOSD组、OIND组和NIND组。区分MS与非选择性对照（含其他所有组）的最佳KFLC指数界值为8.3，其诊断效能[曲线下面积（AUC）=0.84]与OCB（AUC=0.81）相当。KFLC指数与OCB联合应用，在区分MS与非选择性对照及MOGAD方面，其诊断准确性优于单独使用OCB。区分MS与MOGAD、MS与AQP4⁺NMOSD的最佳界值分别为18.5和12.1。

研究还发现，3例伴有低滴度血清MOG抗体（1:10）的患者具有极高的KFLC指数（66.35～112.85），且OCB阳性，其MRI特征符合MS，最终被诊断为MS。此外，女性及较高的脑脊液白细胞计数是MS患者KFLC指数升高的独立相关因素。

结论 KFLC指数是中国人群中诊断MS及鉴别MS与其他抗体介导的脱髓鞘疾病的有效工具，其与OCB联合使用可提高诊断准确性，尤其在鉴别伴有低滴度MOG抗体的MS与伴有OCB阳性的MOGAD病例中具有重要价值。

目的 本研究回顾性分析了9例在急性发作期（发病30天内）接受依库珠单抗治疗的AQP4⁺NMOSD患者的临床结果。

方法 纳入7例视神经炎（ON）和2例长节段横贯性脊髓炎（LETM）患者。所有患者均在接受大剂量甲泼尼龙冲击治疗后，接受为期4周（每周900 mg）的依库珠单抗治疗，并随访8周（图2）。

图2 9例患者治疗流程

结果 功能改善表现为：7例ON患者中，6例的视力及视野显著改善，其中5例恢复至接近正常或发作前水平;视野平均缺损从-22.4 dB改善至-2.0 dB;2例LETM患者肌力均有恢复。

生物标志物变化表现为：血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平在治疗2周后显著下降，而血清神经丝轻链（sNfL）水平在4周内呈上升趋势后趋于稳定。

OCT显示所有ON患者的视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和神经节细胞层（mGCIPL）厚度在8周内仍进行性变薄，提示急性期炎症后神经退行性变持续存在。

安全性方面，2例LETM患者发生感染（尿路感染、肺炎），经抗生素治疗后控制；无脑膜炎球菌感染病例。

结论 本研究初步表明，依库珠单抗可能为NMOSD急性发作患者带来神经功能改善，尤其是在ON中。然而，急性期视网膜结构退行性变仍在持续，且严重脊髓炎患者需警惕感染风险。研究为依库珠单抗在急性期的应用提供了探索性证据。

目的 研究探讨了MS患者中pRNFL变薄的临床意义、与认知功能的相关性以DMT对其的影响。

方法 共纳入了354名中国MS患者，通过OCT测量pRNFL厚度，并结合神经学评估与脑部MRI数据进行分析。

结果 pRNFL变薄与疾病持续时间较长、ON病史、9孔柱测试完成时间延长以及顺磁性边缘病灶数量增多独立相关。纵向分析表明，较快的pRNFL变薄速度能够独立预测符号数字模态测试（SDMT）评分下降，即认知功能恶化，但未能预测残疾程度的进展。

此外，混合效应模型得出3类不同机制的DMT[包括代谢类的特立氟胺/富马酸二甲酯、1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体（S1PR）调节剂的西尼莫德/芬格莫德和抗CD20单抗类的奥法妥木单抗/利妥昔单抗]在延缓pRNFL变薄方面未显示出统计学差异。

图3 按疾病修饰疗法（DMT）分类的视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）厚度随时间的预测变化

结论 pRNFL变薄可作为反映MS疾病严重程度和预测认知功能下降的敏感生物标志物，支持其在临床常规监测中的应用。此外，现有DMT对视神经退行性变的保护作用有限，凸显了未来药物研发和临床治疗的方向。该研究为MS的早期神经退行性评估和长期管理提供了重要依据。

目的 本研究作为首个发表的中国AQP4⁺NMOSD患者的前瞻性队列研究，旨在评估伊奈利珠单抗在真实世界中的疗效和安全性，并识别与治疗期间复发及发生严重肺炎相关的预测因素。

方法 研究共纳入136名患者（平均年龄40.3岁，女性占91.9%），中位治疗时间为13.8个月。

结果 疗效方面，12个月无复发率为88.1%，13名患者共发生14次复发，首次复发的中位时间为5.2个月，年复发率较基线显著下降（从1.496降至0.117）；在缓解期开始治疗的患者中，中位扩展残疾状态量表（EDSS）从2.5改善至2.0；12个月药物保留率为88.9%。

多变量分析得出第1年治疗期内复发的独立危险因素，包括发病年龄≤20岁、病程>5年，以及开始治疗之前2年内有过复发。

安全性方面最常见的不良事件是输注相关反应（64.7%）和感染（52.9%）；严重不良事件发生率为8.1%，其中7名患者出现严重肺炎，严重肺炎的独立危险因素包括基线EDSS评分≥6.5和基线血清IgG水平<6 g/L。

结论 本研究证实了伊奈利珠单抗在中国NMOSD患者中的真实世界的有效性，也识别出具有不同复发和感染风险特征的临床亚组。发病早、病程长或疾病活动度高的患者复发风险更高，而残疾程度高和低丙种球蛋白血症的患者需警惕严重肺炎。这些发现支持采用风险分层管理策略以优化治疗结局。

目的 本文报道了5例以癫痫和认知损害为主要临床表现的MOGAD患者，旨在分析其临床特征及预后。

方法 研究回顾性纳入了2017年1月至2024年9月复旦大学附属华山医院的267例MOGAD患者，筛选出5例以癫痫和认知损害为主要表现者进行分析。

结果 5例患者中，3例首发症状为癫痫，2例为认知损害伴性格改变。

所有患者均存在进行性认知障碍，MRI显示颅内广泛脱髓鞘病灶，类似脑白质营养不良表现，其中3例病灶进展、4例伴脑萎缩，血清MOG抗体滴度较高（1:32～1:100）。

所有患者均为复发型，在急性期接受了激素治疗，长期预防使用利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂，部分患者复发得以控制，但认知损害仍进展，1例患者最终死亡。

结论 部分MOGAD患者可表现为癫痫与认知损害为主，MRI见脑白质营养不良样大病灶，提示预后较差。此类患者可能须早期使用高效生物制剂干预，目前相关研究较少。

目的 本研究探讨了RESLES中自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病（GFAP-A）的诊断与治疗意义。RESLES是一种影像学表现为胼胝体压部短暂性、可逆性病变的综合征，病因多样，包括感染、癫痫、代谢异常等。GFAP-A是一种罕见的自身免疫性神经炎症疾病，其典型影像学特征为脑室周围线样或放射状强化，累及胼胝体者仅约5%，与RESLES共存时易与病毒性脑炎混淆。

方法 研究回顾性分析了12例GFAP-A合并RESLES患者和10例病毒性脑炎合并RESLES患者，发现二者在临床表现、实验室检查和预后方面存在显著差异。

结果 GFAP-A患者更常出现排尿功能障碍、低钠血症，脑脊液多表现为细胞数增多、蛋白升高和糖降低，且部分患者遗留神经后遗症；而病毒性脑炎患者脑脊液改变较轻，预后良好，多完全恢复。此外，GFAP-A患者对免疫治疗反应良好。在RESLES患者中，若出现排尿功能障碍、运动障碍或低钠血症等特征，应警惕GFAP-A可能，建议及时进行血清和脑脊液GFAP抗体检测，并尽早启动免疫治疗，以改善预后。

结论 该研究为RESLES的病因鉴别提供了重要临床依据，尤其强调了GFAP-A与病毒性脑炎在诊疗策略上的不同。

本文报告了2例以复发性脑炎样发作（表现为发热、头痛、癫痫、卒中样症状及精神行为异常）为主要表现的成人NIID。

病例一为63岁男性，有偏头痛史，在4年内经历2次急性发作，表现为发热、头痛、运动性失语、行为异常、癫痫及卒中样症状。

病例二为38岁男性，有父母近亲婚配史，在5年内频繁发作发热、肢体无力、失语及精神症状。

2例患者均曾被疑诊为线粒体脑肌病（MELAS），但相关检测阴性。脑MRI显示发作期存在非特异性皮层肿胀，而缺乏NIID典型的皮质髓质交界处弥散加权成像（DWI）高信号。最终通过基因检测确诊为NOTCH2NLC基因GGC重复序列异常扩增（93次和101次重复）。

文章强调，对于临床表现为复发性脑炎，尤其MRI显示交替性皮层病变的患者，需将NIID纳入鉴别诊断，及时进行NOTCH2NLC基因检测是避免误诊为MELAS或自身免疫性脑炎的关键。目前NIID无特效治疗，以对症支持为主。

目的 该研究旨在系统刻画晚发型MOGAD（LO-MOGAD，起病≥50岁）的临床特征与长期结局，并与早发型（18～50岁）进行比较。

方法 研究纳入199例成人MOGAD患者，其中42例为LO-MOGAD。

结果 LO-MOGAD患者在起病及全病程中视神经炎发生率更高，但复发比例更低；然而其功能残疾进展更快，最终EDSS与视功能损害更重。

倾向性评分匹配后分析进一步证实：LO-MOGAD复发风险降低，但达到EDSS≥2及视力≤0.6的风险显著升高。维持免疫抑制治疗可降低年复发率，但晚发组不良反应导致停药与住院风险更需关注。

结论 研究提示老年起病MOGAD应更积极规范治疗并加强安全监测。

目的 本研究是一项在中国RMS成人患者中进行的特立氟胺安全性研究，旨在探讨ABCG2基因多态性（c.421C>A）对特立氟胺药代动力学及安全性的影响。

方法 该研究为一项为期24周、非随机、多中心、前瞻性的IV期临床研究，共纳入82名患者，分为变异型（n=42）和野生型（n=40）两组，所有患者每日口服特立氟胺14 mg。

结果 两组患者之间的稳态前剂量浓度和药时AUC（AUCtau）均无显著差异，表明ABCG2 c.421C>A多态性未对特立氟胺的稳态暴露量产生影响。

在安全性方面，87.8%的患者出现了至少1项治疗期间不良事件，其中最常见的是尿路感染、头痛、脱发和腹泻。变异型与野生型组的不良事件发生率相似，未出现新的安全性问题，也无死亡病例报告。

结论 在RMS患者中，ABCG2 c.421C>A基因多态性不影响特立氟胺的稳态药代动力学，变异型与野生型患者具有相似的安全性和耐受性。该结果为特立氟胺在中国人群中的个体化用药提供了重要依据。