编辑 | 丁雨竹（中国医学论坛报）

6月27日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了Array BioPharma公司的靶向组合疗法Encorafenib（商品名Braftovi）+ binimetinib（商品名Mektovi）用于治疗由BRAF突变（V600E或V600K）引起的、不可切除或转移性黑色素瘤。

该批准基于一项名为COLUMBUS的Ⅲ期临床研究的第一部分（注册号：NCT01909453），该研究今年3月22日在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志发表了无进展生存（PFS）结果；该公司曾与今年2月公布了试验的总生存（OS）结果。

这项国际、开放标签、多中心试验共纳入577例晚期黑色素瘤患者，1:1:1随机分组，分别接受 encorafenib + binimetinib （E+B）、encorafenib（E）或维莫非尼（vemurafenib）治疗，每日服药直至疾病进展。结果显示，E+B组合疗法显著延长主要终点中位PFS期，达到14.9个月，而在维莫非尼组为7.3个月（HR=0.54；95%CI：0.41~0.71；P<0.0001）。同时，E+B组合显著降低死亡风险（E+B对维莫非尼：HR=0.61，95%CI 0.47~0.79，P<0.001），并可将OS延长17个月（中位OS期，E+B组对维莫非尼单药组：33.9个月对16.9个月）。

PFS和OS数据显示，在黑色素瘤靶向治疗领域里，新药组合相比传统单药具有“空前优势”。

同一天获批的还有bioMérieux公司的THxID BRAF检测试剂盒，作为encorafenib + binimetinib 的伴随诊断试剂，检测BRAF突变。FDA规定，使用E+B组合疗法前，必须使用经FDA批准的诊断试剂确诊。

▲ 《柳叶刀肿瘤学》Volume 19, No. 5, p603–615, May 2018；3月22日在线发表。

DOI: (18)30142-6

据世界卫生组织的GLOBOCAN2012数据库统计，2015年全球皮肤黑色素瘤新增发病人数超过25万例，死亡超过6万例。近年来，黑色素瘤已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率为3%~5%。

▲ 2015~2035年美国每年黑色素瘤新增患病人数。数据来源：Datamonitor Health数据库。图片来源：药渡。

转移性黑色素瘤是一种严重危及生命的皮肤癌。据美国国立卫生研究院（NIH）统计，转移性黑色素瘤5年PFS率仅19.9%。由于新增病例中约一半携带BRAF基因突变，因此BRAFV600也是治疗转移性黑色素瘤的关键靶点。

截至目前，不能手术切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤的全身治疗选择包括：免疫治疗(CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂)、BRAFV600抑制剂、MEK抑制剂、早期免疫治疗和化疗等。

本次批准的新药组合中，Encorafenib和binimetinib都是用于晚期肿瘤的靶向药：前者是BRAF小分子抑制剂，后者是MEK小分子抑制剂。推荐剂量为：binimetinib口服每日2次、每次45 mg；encorafenib口服每日1次、每次450 mg。

COLUMBUS研究第一部分中位随访16.6个月。E+B和维莫非尼单药相比，总缓解率为63%对40%，中位缓解时间为16.6个月对12.3个月。

最常见（发生率超过5%）的3~4级不良事件及发生率在E+B组有γ-谷氨酰胺转移酶上升（9%）、肌酸磷酸激酶水平上升（7%）和高血压（6%）；在encorafenib单药组有掌跖感觉丧失性红斑综合征（palmoplantar erythrodysesthesia syndrome，14%）、肌肉痛（10%）和关节痛（9%）；在维莫非尼组为关节痛（6%）。

接受E+B组合治疗的患者中，有5%因不良事件而中止治疗，其中最常见原因是出血和头痛。

1. Prof Reinhard Dummer, etc. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology: Volume 19, No. 5, p603–615, May 2018

2. 速递 | 3期试验成功，黑色素瘤新药组合今日申请上市（药明康德）
   

3. 恶性黑色素瘤流行病学及市场分析（节选自药渡咨询部门的《IDO抑制剂调研报告》）