2026年7月9日，中国医学论坛报肿瘤学编委会编委、上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授与崔玖洁教授团队领衔开展的一项“HRS-4642联合化疗用于KRAS G12D突变的晚期胰腺癌研究”全文发表于国际知名医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine，影响因子：52.5）。研究数据显示，HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。该研究标志着KRAS G12D靶向治疗已由早期概念验证阶段，推进至一线治疗的确证性临床开发阶段，为这一高度难治、KRAS依赖显著的瘤种提供了新的研发方向与临床探索空间。

研究简介

PDAC恶性程度居消化系统肿瘤首位，因解剖位置隐匿、早期无特异性症状，超85%患者确诊时已为局部晚期或转移性，丧失手术根治机会。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG）是当前晚期PDAC一线标准化疗方案，但几乎所有患者终将发生获得性耐药，长期生存获益十分有限。

分子层面，胰腺癌是全球KRAS突变富集最显著实体瘤，90% 患者检出KRAS突变，其中KRAS G12D突变占40%，是驱动肿瘤增殖、转移、耐药的核心元凶。但 KRAS蛋白无理想小分子结合口袋，数十年间被定义为 “不可成药靶点”，临床始终缺乏直接靶向KRAS G12D的有效治疗手段，晚期G12D突变胰腺癌患者长期只能依靠单纯化疗，治疗选择单一、预后极差。

HRS-4642为国产原创、全球首个公布胰腺癌临床疗效数据的长效非共价KRAS G12D高选择性抑制剂，搭载脂质体纳米递送平台，可提升药物肿瘤组织蓄积、实现长效平稳释放、降低全身毒副反应，单药已在多实体瘤中展现明确抗肿瘤活性。为突破单纯化疗疗效天花板，王理伟、崔玖洁教授团队牵头开展的这项Ⅰb/Ⅱ期多中心临床试验，探索了HRS-4642联合标准AG化疗一线治疗晚期KRAS G12D突变PDAC的安全性、耐受性与抗肿瘤活性。

本研究为多中心、单臂、开放标签Ⅰb/Ⅱ期临床试验（临床试验注册号：NCT06520488），分为剂量递增Ⅰb期与疗效扩展Ⅱ期两个阶段。给药方案为标准化AG化疗（白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，吉西他滨1000 mg/m2，每3周，第 1、8天静脉输注）联合 HRS-4642静脉给药。Ⅰb期设计采用贝叶斯最优区间（BOIN）剂量递增模型，设置单一起始剂量队列；主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）、整体安全性；Ⅱ期研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。同步评估药代动力学、生物标志物、免疫原性等探索性终点。

入组基线：肿瘤负荷偏重的真实世界晚期人群，更具临床参考价值 研究入组31例携带KRAS G12D突变晚期PDAC患者，其中1例曾接受过系统性治疗，30例为初治患者。31例患者均接受了研究规定的治疗方案，其中4例患者纳入Ⅰb期（剂量递增/探索阶段），疗效扩展阶段继续入组27例初治患者。患者中位年龄63岁，51.6%为男性；90.3%患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态1分，其余9.7%为0分。87.1%的患者伴远处转移，最常见转移部位为肝脏（61.3%）、远处淋巴结（45.2%），仅12.9%为局部晚期。

安全性优异，无剂量限制性毒性，确定Ⅱ期推荐剂量 Ⅰb期起始剂量（HRS-4642 500 mg d1+1200 mg d8，联合AG方案）入组4例患者，21天DLT观察窗内未出现任何剂量限制性毒性；该队列50%患者达到部分缓解，全部实现疾病稳定。经安全监察委员会（SMC）综合风险获益、药代动力学数据评估，正式将该起始剂量（500 mg d1+1200 mg d8，每3周一次）确立为Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。整体安全性数据显示，31例患者均出现治疗期间不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs）。28例患者发生≥3级TRAEs，未发生因TRAEs导致的治疗中止或死亡。

疗效数据优异，超九成患者肿瘤缩小，长期生存获益显著 30例一线可评估疗效患者中，29例完成至少一次肿瘤影像学评估。肿瘤缓解情况显示，确认ORR为63.3%，疾病控制率（DCR）达93.3%；28/29例（96.6%）患者靶病灶出现不同程度退缩。在缓解持续性方面，缓解持续时间（DoR）达11.9个月，9个月持续缓解率 83.0%，超半数缓解患者仍持续治疗。生存终点显示，中位无进展生存（PFS）期为13.1个月，6个月、12个月 PFS率分别为89.4%、68.7%；6个月总生存（OS）率为93.3%，12个月OS率为83.3%，大幅超越传统单纯 AG化疗历史数据。

探索性终点：ctDNA快速清除、低免疫原性印证靶向协同价值 固定给药周期下，HRS-4642游离药物谷浓度稳定维持有效抑制区间，脂质体递送系统实现平稳长效暴露。基线ctDNA阳性患者治疗4 周期后，KRAS G12D突变ctDNA完全清除率达 88.9%，ctDNA 快速清零与肿瘤深度缓解高度相关。仅3.3%患者基线抗药抗体（ADA）阳性，全程无新发治疗诱导ADA，研究期间未检测到治疗引起或治疗增强的ADA阳性。

研究价值

HRS-4642联合AG方案在KRAS G12D突变的晚期一线PDAC患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。

值得注意的是，该研究入组人群多伴有基线ECOG体能状态评分1分（90.3%），代表了疾病负荷相对较重的患者群体；在此类难治性人群中观察到的临床获益尤为难得。此外，该联合方案的疗效数据优于既往报道的HRS-4642单药疗效，提示其与化疗之间可能存在协同增效作用。

上述数据有力支撑了该联合策略的后续临床开发，并确立了直接靶向KRAS G12D突变的临床应用价值。作为胰腺癌中占比最高的分子亚型，KRAS G12D突变代表了巨大的未满足临床需求。目前，旨在确证HRS-4642联合方案临床价值的Ⅲ期注册研究（NCT07232875）正在进行中，有望重塑这一难治性患者群体的治疗格局。

编委点评

2026美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，胰腺癌RAS抑制剂的研究引起全球轰动。其实国内新药亦不遑多让！尤其是胰腺癌最常见突变KRAS G12D的抑制剂。其中，HRS-4642作为极少数通过静脉注射给药的KRAS G12D特异性抑制剂，在安全性方面展现出显著差异化优势。

国际代表药物RMC-6236（多靶点RAS抑制剂）虽疗效初显，但其皮疹、恶心、呕吐、腹泻及肝功能损伤等不良事件发生率较高，限制了其与化疗的联合应用。这也是目前口服剂型RAS抑制剂最常见的不良反应谱，因此，它们Ⅲ期临床研究策略主要定位于二线及后线单药治疗对比化疗。

相比之下，HRS-4642具有极低的胃肠道不良反应和皮疹发生率，耐受性良好，使其具备与一线AG方案联合使用的独特条件。早期数据显示，该联合方案在有效率和治疗持续时间上均优于单药RAS抑制剂。

基于此，HRS-4642的Ⅲ期临床研究设计为晚期胰腺癌一线治疗，方案为AG+HRS-4642对比AG，目前正在全国50余家中心开展。此外，国内多款泛RAS及G12D抑制剂的研发管线亦在快速推进。

随着靶向治疗策略的不断优化，胰腺癌患者的生存预后有望迎来实质性改善，其“癌中之王”的困境或将被逐步打破。

上海交通大学医学院附属仁济医院  崔玖洁  审阅

中国医学论坛报社  黄琳琳  整理