作者：四川省人民医院 冯韵霖 李贵森

2025年世界肾脏病大会（WCN 2025）于2025年2月6日至9日在印度新德里举行。《中国医学论坛报》特邀四川省人民医院李贵森教授团队对本次会议的高影响力临床研究（High lmpact Clinical Trials）进行解读。

美国俄亥俄州立大学Brad Rovin教授在本次会议与《新英格兰医学杂志》同步公布了新型抗CD20单抗奥妥珠单抗治疗狼疮性肾炎的Ⅲ期研究（REGENCY研究）结果。

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮最常见的并发症，多见于女性。近年来有贝利尤单抗、泰它西普、伏环孢素等新药获批治疗LN，大大改善了LN的治疗结局，但仍有多达三分之一的患者会在10年内进展至终末期肾病。

Obinutuzumab （奥妥珠单抗）是全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20 单克隆抗体，具有比I型抗 CD20 抗体（如Rituximab）更强的B细胞消除能力，目前获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。今年WCN与《新英格兰医学杂志》同步公布了奥妥珠单抗治疗狼疮性肾炎的Ⅲ期研究（REGENCY研究）的结果。

研究介绍

基于狼疮性肾炎（LN）的发病机制，B细胞耗竭已被公认为治疗LN的科学合理的治疗策略。奥妥珠单抗是全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20 单克隆抗体，不易被体内循环快速清除，耐药风险降低，生物利用率提高。与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗的直接细胞死亡作用更强，通过抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞吞噬耗竭B细胞的作用也更强。治疗活动性LN的Ⅱ期研究（NOBILITY研究，NCT02550652）显示，使用奥妥珠单抗联合标准治疗的患者也获得了更高的缓解率。

REGENCY是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验，入选15个国家271例肾活检确诊为活动性Ⅲ/Ⅳ型狼疮性肾炎患者，年龄在18~75岁。患者按1:1随机分配到安慰剂组或两种静脉注射（iv）奥妥珠单抗给药方案之一组（①第1天，第2周，第24周，第26周，第52周：1000mg iv；②第50周：安慰剂或1000mg奥妥珠单抗），并在此基础上接受标准治疗[包括霉酚酸酯和泼尼松（目标剂量为12周时7.5mg/d，24周时5mg/d）(图1）］。

图1 REGENCY研究设计

主要终点是第76周时的完全肾脏缓解（CRR），定义为尿蛋白/肌酐比值（UPCR）<0.5g/g， 估算肾小球滤过率（eGFR）≥基线的85%，且无补救治疗、治疗失败、死亡或提前退出研究的并发事件。

关键次要终点包括在第76周实现减少泼尼松剂量至≤7.5mg/d（在第64周与第76周期间）并达到CRR，在第76周时UPCR<0.8g/g且无并发事件，从基线到第76周eGFR的变化以及76周内与肾脏相关事件或死亡等。安全性评估包括不良事件发生率及严重程度。

271例受试者随机分配至奥妥珠单抗（N=135）或安慰剂（N=136）联合标准治疗组。研究结果达到了主要终点和关键次要终点。第76周时，奥妥珠单抗组和安慰剂组的CRR分别为46.4%和33.1%（P=0.02）。两组达到CRR并且在第76周实现泼尼松减量至≤7.5mg/d的患者比例分别为42.7%和30.9%（P=0.04），第76周时两组达到UPCR<0.8g/g且无并发事件的患者比例分别为55.5%和41.9%（P=0.02）（表1）。

表1 意向治疗人群的主要和关键次要研究终点结果

预设的亚组分析显示，在入组时活动度更高（例如Ⅳ型LN，合并Ⅴ型LN，及基线UPCR≥3g/g或者基线血清学活性较高，即基线时C3或C4补体水平低或抗双链DNA抗体水平高）的患者中，奥妥珠单抗组的CRR明显更高（图2）。

图2 预设的亚组分析结果

血清学分析结果显示，从基线到第76周，奥妥珠单抗组C3、C4补体和抗双链DNA（dsDNA）抗体水平的校正平均变化均大于安慰剂组，且奥妥珠单抗组B细胞耗竭（定义为CD19⁺B细胞绝对计数＜10个细胞/mm³）的患者比例高于安慰剂组（图3）。

图3 血清学和药效学分析结果

安全性方面，奥妥珠单抗组和安慰剂组的主要不良事件发生率分别为32.4%和18.2%，主要为感染（尤其是COVID-19相关）、尿路感染、肺炎和胃肠炎。

奥妥珠单抗联合标准治疗比安慰剂联用标准治疗可显著提高活动性LN的完全肾脏缓解率，为LN治疗提供了一种新选择。

研究点评

B细胞异常活化在狼疮性肾炎发病机制中占据核心地位，因此人们一直探索利用抗CD20单抗治疗LN。但既往利妥昔单抗治疗LN的LUNAR研究和奥瑞珠单抗治疗LN的BELONG研究均以失败告终，分析其结果发现抗CD20单抗治疗LN能否实现完全缓解和B细胞耗竭程度相关。

奥妥珠单抗是全球首个经过糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20单抗，B细胞杀伤能力更强。REGENCY试验证实奥妥珠单抗联合标准治疗相比安慰剂联合标准治疗可显著提高活动性LN的完全肾脏缓解率。

试验采用严格的随机对照设计，随访期较长（76周），且为国际多中心试验，结果可靠，具有较好的可推广性。但本研究未证实奥妥珠单抗在保护肾功能方面的显著优势，可能与研究人群基线肾功能较好有关，需要更长期的随访结果。其次，在安全性方面，尽管感染不良事件主要与COVID-19有关，但实验组的SAE发生率仍高于对照组，表明今后应用的感染管理方案仍需优化。最后，奥妥珠单抗治疗是在标准治疗方案基础上进行的，未来是否可以单独使用奥妥珠单抗治疗LN，还需要进一步探索。