该研究于2个肿瘤中心海德堡大学医院或APHP索邦大学医院进行，纳入了2018~2020年期间60例因ICI相关心肌炎(至少心脏活检标本组织学检查或心脏磁共振成像与心肌炎诊断一致，且无法用其他疾病解释)入院患者，进行1年随访。MACE事件包括：心力衰竭(需要住院治疗)；室性心律失常(包括非持续性事件)；需要植入起搏器的高度房室或窦房传导阻滞；需要机械通气支持的呼吸肌衰竭；心源性猝死。与MACE相关的死亡被称为心肌毒性相关死亡。指数队列中，中位随访354天期间，测量了1751个样本的cTnT(n=60)，920个样本的cTnI(n=55)和1191个样本的CK(n=60)。本研究使用国际登记注册从外部验证了有关cTnI和cTnT诊断特性的结果。

该研究共纳入60例患者，中位年龄为71岁，女性占35%，中位随访时间为354天。所有患者均因疑似ICI相关心肌炎而及时住院，并通过心内膜活检或心脏磁共振成像确诊。在前3天内，每位患者接受心肌生物标志物(CK、cTnI和cTnT)的连续评估和分析。60例患者中有24例(40%)出现≥1起MACE。60例患者中分别有30例(50%)和9例(15%)发生全因死亡和ICI心肌毒性相关死亡。与非心肌炎相关死亡相比，ICI相关心肌炎确诊后心肌毒性相关死亡发生得更早[17（8~38）天 vs 107（59~271）天；P<0.001]。

入院72小时内，cTnT、cTnI、CK较参考上限(URL)均有不同程度升高(图1)，cTnT升高最常见，57例中有56例(98%)，cTnI、CKK较参考上限(URL)分别为42例中的37例[（88%）P=0.03 vs.cTnT)]和57例中43例[（75%），P<0.001 vs.cT)。首次确诊ICI相关心肌炎后，cTnT在第7天达到峰值，cTnI在第3天达到峰值（P=0.03 vs cTnT），CK在第1天达到峰值（P<0.001）。在ICI相关心肌炎早期(数周)，最大(图1A)、最小(图1B)和中值(图1C)CK和cTnI水平下降更快，而TnT升高持续数月的时间更长。随访期间cTnT:URL与cTnI:URL比值之间的最大差异(最大比值=14.6)出现在诊断后15~30天内。使用非线性混合模型调整固定效应变量并整合随机效应后，证实cTnT:URL与cTnI:URL的比值与ICI相关心肌炎入院时间显著相关(诊断后15~90天vs其他时间段，P<0.001，图1D)。

入院前72小时内cTnT:URL的最高值在90天内与MACE的相关性最好(曲线下面积，0.84)，而CK:URL(曲线下区域，0.70)，测量的cTnT:URL最大值在预测随访期间MACE方面效果最佳(图2A)。

基于ROC分析，发现ICI相关心肌炎患者入院后数小时内cTnT:URL最大值≥32与随访期间MACE的相关性最大(经年龄和性别调整后Cox回归HR，11.1；P<0.001，图2B)，是90天内MACE的最佳临界值。该cTnT:URL阈值预测MACE的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为86%、74%、68%和90%(图2)。1年随访期间，cTnT:URL阈值也与全因死亡相关(HR 2.4；P=0.03)，但与非MACE相关的死亡率无关(HR 1.2；P=0.71，图2)。

在对年龄和性别进行调整后，所有患者在首次MACE后72小时内cTnT均升高[23例中有23例（100%)]，而cTnI和CK值分别低于URL的患者分别为19例中的2例(11%)和22例中的6例(27%)，均有统计学价值(P<0.001，图2C)。在24例发生MACE的ICI相关心肌炎患者中，发生MACE时cTnT水平持续较高甚至升高，但CK和cTnI的动态变化大多呈下降或正常。