该研究基于大规模的HR+HER2-乳腺癌多组学队列，开创性地建立了SNF分型系统，并提出了各型的特异性治疗策略，有望改善生存，为这一乳腺癌中占比最大的群体开辟了精准诊治道路。

多组学技术是全面了解肿瘤分子异质性的重要工具。本研究共纳入了579例HR+HER2-乳腺癌患者，其中478例来自初治的连续队列（2013~2014年）、101例为经过筛选的复发转移患者（2009~2016年），采用二代DNA和RNA测序并结合代谢组学和蛋白组学，建立了大规模的多组学数据集，整合分析了HR+HER2-乳腺癌的分子特征。

由此，我们的数据集很好地克服了既往乳腺癌分子分类国际联盟（METABRIC）、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）和临床蛋白组学肿瘤分析联盟（CPTAC）HR+HER2-乳腺癌数据集的局限性。比如，METABRIC纳入患者接受的治疗早已“不合时宜”、难以反映当前临床情况，且缺乏全外显子组/基因组序列、无法充分探索基因组事件。类似的，MSKCC队列也缺乏多组学数据，限制了其指导价值。CPTAC队列则规模有限，尤其是复发患者，限制了对肿瘤异质性的全面探索。因此，本研究提供了宝贵的数据资源。

通过聚类分析，我们得出了4种具有显著临床病理和多组学特征的SNF亚型，这种分类方法既具有统计学稳健性，又可完整描述HR+HER2-乳腺癌的分子异质性。同时，基于肿瘤驱动因素的异质性，我们进一步提出了每种SNF亚型的特异性治疗方法。

SNF1为典型luminal型，约占24.5%，以PI3KCA突变率高为特征，适合经典的内分泌治疗；SNF2为免疫原型，约占25.4%，其特征是富集免疫细胞和TP53突变，适合免疫治疗；SNF3为增殖型，约占33.6%，以细胞周期通路活化和染色体高度不稳定性为特征，适合CDK4/6抑制剂联合PARP抑制剂治疗；SNF4为RTK驱动型，约占16.5%，具有显著的RTK通路激活特征，内分泌治疗易耐药，适合RTK抑制剂治疗（图1）。预后分析显示，SNF4型无远处转移生存期（MFS）(P=0.0021）和无复发生存期（RFS，P=0.00093）显著差于其余3种亚型（图2），COX分析证实SNF4型是独立的预后不良因素。

图1  4种SNF亚型特征及特异性治疗策略

图2  4种SNF亚型中SNF4型预后最差

此外，我们也将SNF分型与PAM50分型进行了交互分析，证实SNF分型的预后预测价值更优，很大程度上应该源于其更全面地整合了HR+HER2-乳腺癌的分子异质性，而PAM50分型仅基于mRNA数据；SNF分型也更能准确指导当前快速发展的靶向和免疫治疗。为了克服多组学分类直接用于临床实践所存在的技术复杂性和高成本局限性，我们基于深度学习开发了卷积神经网络模型，可以从数字病理图像中鉴定出SNF亚型，便于今后的转化应用。

尽管这4种SNF亚型呈现出不同的生物学和临床特征，但各型间的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者比例并没有显著差异，均在75%以上（图3），这一比例与既往针对HR+HER2-人群的分析数据也是基本一致的。正如我们在论文讨论部分提到的，HER2低表达乳腺癌已有可用的新型靶向治疗。

图3  4种SNF亚型之间HER2低表达患者比例无显著差异

HR+HER2-约占所有乳腺癌的2/3，是占比最大的类型。尽管内分泌治疗显著提高了整体疗效，但这一患者群体未尽之需仍然显著，复发转移率不容小觑，且风险持续存在、可延续至诊断后的20~30年。究其根本，缺乏指导靶向治疗的生物标志物是HR+HER2-乳腺癌临床管理的“阿喀琉斯之踵”，包括内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂、RTK通路抑制剂、免疫检查点抑制剂等。现有临床分期系统和预后模型均无法准确反映肿瘤的异质性。

纵观乳腺癌治疗的宏观演进历程，生动演绎了“合久必分、分久必合”的历史规律：从传统化疗“one-size-fits-all”模式，到分化为基于HR和HER2状态的分类治疗（广覆盖、低特异）以及新型靶免治疗（高特异、低覆盖）并立的局面。精准治疗是大势所趋，整合分子分型是必由之路。唯有通过整合分子分型，才能将HR和HER2分类治疗手段（内分泌治疗、抗HER2治疗、化疗）与新型治疗手段（靶向、免疫）精准地融合、“投放”，克服肿瘤分子异质性，最大化生存获益。HR+HER2-乳腺癌的破局之策亦是如此。

本团队在邵志敏教授带领下探索建立的“TNBC复旦分型”已经成功验证了多组学整合分子分型方法学的科学性，也已建设了成熟的转化研究体系。FUTURE系列研究证实，基于复旦分型的精准治疗显著改善了TNBC这一既往预后最差的患者群体的生存。沿着正确的道路，在既有方法和体系支撑下，邵志敏教授带领我们继续前行，对HR+HER2-乳腺癌也展开了深度求索，以期为该领域带来突破。