肾脏作为人体的重要器官,负责排除代谢产物和维持内环境稳定[1]。终末期肾病（ESKD）时,肾脏排泄功能障碍,致使尿毒症毒素在体内蓄积,引发全身性病理改变,高度依赖透析和肾移植[2]。因此,需开发创新的方法和药物以实现对肾脏病的高效治疗。金属有机框架（MOF）是一类新型的多孔结晶纳米材料,由金属离子或金属簇和有机配体通过配位键连接而构成[3]。MOF具有极高的比表面积、可调控的孔径大小与结构形态,其丰富的不饱和金属位点可参与多种配位反应,因此,广泛应用于吸附剂、药物递送及催化等领域。MOF在肾脏病治疗中展现出重要的应用前景,尤其是作为高效吸附剂用于清除尿毒症毒素具有显著潜力（图1）。本文旨在系统综述不同类型MOF在肾脏病治疗中的应用,重点探讨其对尿毒症毒素的吸附性能与作用机制,以期为相关领域的后续研究与临床转化提供理论依据和实践参考。

图1  金属有机框架毒素吸附剂治疗肾脏病的应用机制

同构金属有机框架（IRMOF）,又称IRMOF-1或MOF-5,其基本结构单元为Zn4O（CO2）6簇,与含羧酸基团的有机配体配位形成三维立方晶格,具有优异的有机物吸附能力[4]。IRMOF-1因其出色的强度与柔韧性、极高的孔隙率和有序结构、良好的热稳定性以及官能团的多样性而广受关注。Mosavi等[5]构建了一种可高效去除尿素和肌酐的固定床柱,并发现通过氨基功能化处理可显著提高MOF的吸附能力。如IRMOF-1@SiO2是由Zn4O簇和1,4-苯二甲酸（BDC）连接体及SiO2组成的锌基MOF,经0.2 mol/L的（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷（APTES）进行氨基功能化后,所得材料A（0.2）-IRMOF-1@SiO2在间歇和连续条件下的吸附实验中,对尿素和肌酐的吸附量分别高达1 325.73 mg/g和625.00 mg/g。其吸附机制主要基于氢键,对苯二甲酸中的羟基与尿素和肌酐中的氢原子形成氢键,氨基功能化进一步增加了吸附位点,从而提高了吸附能力。该材料展现出作为高效血液透析吸附的潜力,为尿毒症毒素清除提供了新材料策略。

铁基MOF因其低毒性、良好的生物相容性和结构稳定性,在生物医学应用中显现出重要潜力。MIL-100（Fe）是一种由金属连接点Fe3+与有机配体均苯三羧酸组成的三维晶体结构的均苯三羧酸铁基MOF,具有较大的比表面积在肌酐吸附方面展现出广阔应用前景[6]。Cuchiaro等[7]合成了MOF-808（Zr）和MIL-100（Fe）,这两种材料均含有相同的1,3,5-苯三甲酸（BTC）分子,但金属节点分别为锆基（Zr）和铁基（Fe）。MIL-100（Fe）吸附对甲酚硫酸盐（pCS）的量为68.6 nmol/mg,显著高于MOF-808的23.6 nmol/mg。研究人员推测,Fe2+/3+的可变价d轨道比Zr（Ⅳ）更容易从pCS的硫酸根中接受电子,pCS分子能够更直接且有效地与MIL-100（Fe）中金属位点进行配位。此外,Yildiz等[8]通过分子模拟预测了60多种bio-MOF在1 bar和310 K条件下对尿素和肌酐的吸附性能,其中MIL-100（Fe）表现出最高的肌酐和尿素吸附量,分别为730.4 mg/g和691.9 mg/g。其高效的吸附能力主要归因于肌酐、尿素与MIL-100（Fe）之间的强范德华作用、静电作用等相互作用的协同效应。然而,铁的过量可能会导致氧化应激及铁死亡,在临床应用中需要谨慎评估其安全性和长期影响[9]。综上所述,MIL-100（Fe）在尿毒症毒素的吸附与去除方面展现出良好的应用前景,值得进一步深入研究。

由Cu2+与BTC配体构成的铜基MOF-Cu3（BTC）2,具有大的比表面积、高孔容及优异的化学稳定性等能力,对尿素的吸附容量可达30 wt%（即1 g的MOF吸附0.3 g尿素）[10]。在此基础上,Li等[11]制备了一种独特的双层结构纳米纤维膜复合材料用作血液透析膜,是将静电纺丝纳米纤维与自组装的MOF材料相结合。其中,表层为经Cu-BTC自组装修饰的多巴胺/聚丙烯腈复合纳米纤维,使其比表面积提高近两倍;第二层由壳聚糖/丝胶蛋白构成,提供生物相容界面。结果显示,这种双层复合纳米纤维膜对尿素和肌酐吸附量分别达到152.44 mg/g和100.50 mg/g。此外还设计并制造了一种多层平板透析器便于随时观察透析过程,透析4 h后,该复合纳米纤维膜对肌酐和尿素的清除率分别为82.3%和92.8%,同时对牛血清白蛋白的保留率达83.9%。该材料不仅去除毒素性能优异,也能有效维持血液成分的稳定,表现出良好的血液相容性,作为血液透析膜具有广阔的应用前景。但有研究表明,过量的Cu2+在体内积累会导致严重的蛋白毒性应激和代谢崩溃,最终引发细胞铜死亡,因此其临床转化尚需系统安全性评估[12]。

锆基MOF是由Zr4+与对苯二甲酸、均苯三甲酸等有机配体通过配位键构建而成,具有极高的化学稳定性、热稳定性及优异的再生性能[13]。其高比表面积（通常为1000～2000 m2/g）和可调孔径（微孔/介孔）有利于大分子的扩散与吸附,展现出巨大的应用潜力。

NU-1000是一种典型的锆基MOF,由Zr6簇和1,3,6,8-四（对苯甲酸）芘（H4TBAPy）组成[14],对蛋白结合毒素（PBUT）具有极高的吸附能力,其中对pCS和硫酸吲哚酚（IS）的最大吸附容量分别为440 mg/g和193 mg/g,对pCS的去除效率可达94%[15]。然而,NU-1000的结构紧密且尺寸较小,导致其在血液相容性方面存在一定的局限性。Chao等[16]通过将花粉的多孔结构与聚多巴胺介导的修饰相结合,制备了NU-1000纳米颗粒（PPNU）,并经肝素功能化得到PPNUH材料。该材料在保持高吸附能力的同时显著提升了血液相容性,对pCS、IS、喹啉酸（QA）的吸附量分别为282 mg/g、329 mg/g、188 mg/g。在重复血液灌注中PPNUH可于10 s内快速吸附85%的游离PBUT,并在1 min内去除70%的白蛋白结合PBUT,为未来多功能便携式血液灌流材料的开发提供了指导思想。

UiO-66由Zr6O4(OH)4簇与对苯二甲酸酯连接剂制备而成,是另一种具有潜力的锆基MOF[17]。Dymek等[18]通过在1,4-苯二甲酸连接剂上引入-NH2基团弥补了原始UiO-66的结构缺陷和电子特性,制备了一系列调整后的UiO-66,当有机连接体中-NH2基团的含量达到75%时,对尿毒症毒素达到最大吸附量。UiO-66-NH2（75%）和通过HCl调控制备的UiO-66-NH2（75%）12.5%HCl对3-吲哚乙酸（IAA）的吸附能力比UiO-66高出20%～21%,并且均拥有良好的再生利用性能,经过3次循环吸附后IAA去除率仍分别约有80%和70%,显示出其在实际应用中的可持续性。

UiO-66-(COOH)2富含羧基和羟基等含氧官能团,具备良好的配位吸附能力,但粉末形态限制了其实际应用[19]。为提升MOF的应用性能,Abdelhameed及其团队直接在棉织物中培育出UiO-66-(COOH)2,表现出较高的肌酐吸附性能和优异的可循环使用性[20]。原始棉织物、非原位复合材料及原位复合材料的最大可能吸附量分别为113.6 mg/g、192.3 mg/g和212.8 mg/g。研究结果表明,利用甲醇超声清洗技术可有效实现肌酐吸附复合材料的再生。在评估再生性能的过程中,发现该材料对肌酐的初始最大吸附能力为261.3 mg/g,经过3次再生循环后,吸附容量降至218.7 mg/g,但仍保持了约82%的原始吸附效率。

综上所述,锆基MOF在肾脏病治疗领域展现出显著的应用潜力,具有高效清除尿毒症毒素、优异的生物相容性及可调控的吸附性能,为开发高效、可持续的肾脏替代疗法提供了新思路。

生物金属有机框架（Bio-MOF）由金属离子与生物分子配体如糖类、肽类、氨基酸、核碱基和蛋白质构成,在生物医学领域展现出广泛的应用潜力[21]。Palabiyik等[22]结合巨型经典蒙特卡洛（GCMC）与平衡分子动力学（EMD）模拟,预测了60种生物MOF膜对尿素/水和肌酐/水的渗透性及分离性能。结果表明,在无限稀释、310 K条件下,基于蛋氨酸的MOF对尿素/水分离表现出最高的膜选择性（347.94）,氨基MOF具有最高的肌酐/水选择性（1.5×105）。Yildiz等[8]利用GCMC模拟计算方法比较了315种生物MOF对尿素、肌酐、水及其混合物的吸附性能,该研究显示,以腺嘌呤为基础的生物MOF（包括Bio-MOF-11和Bio-MOF-12）及以双氰胺为基础的MOF分别是去除尿素/水混合物和肌酐/水混合物的潜在吸附剂。此外,Li等[23]对在吸附IS方面表现优异的生物MOF进行了系统筛选,并利用GCMC模拟计算了所选MOF对IS的吸附容量。结果显示,具有芳香配位结构且同时含有羧酸基团与金属簇的MOF在IS吸附方面表现最为出色（>2100 mg/g）。这种高吸附性能归因于多个因素的协同作用,包括带负电的羧酸基团、含孤对电子的吡咯烷氮原子,以及开放的金属节点。以上研究均表明,Bio-MOF有望作为透析设备中透析膜的替代材料用于分离尿毒症毒素。

具有可交换阴离子的阳离子型MOF在去除无机阴离子方面展现出优异的吸附性能[24]。Zhang等[25]以乙烯为配体骨架,硝酸镍或硝酸银为金属节点,构建了ZJU-X6和ZJU-X7两种阳离子型MOF,不仅对蛋白结合尿毒症毒素具有较高的吸附容量,还具有良好的吸附动力学性能和高选择性。ZJU-X6对pCS和IS的吸附容量分别约为197.2 mg/g和230.4 mg/g,并且pCS在3 h内几乎被完全去除;ZJU-X7对pCS和IS的吸附容量分别为57.0 mg/g和118.6 mg/g。在竞争性氯离子和人血清白蛋白存在的情况下,ZJU-X6对尿毒症毒素仍保持了较高的清除率,15 mg的ZJU-X6即可去除98%的pCS与95%的IS。随后该团队进一步利用三蝶烯刚性配体与Ag+连接,成功制备三维阳离子MOFZJU-X18[26]。该材料对pCS和IS吸附容量分别达200.6 mg/g和342.0 mg/g,经5个循环后去除率仍在95%以上,表现出优越的稳定性和可重复利用性。通过密度泛函理论（DFT）计算,ZJU-X18与尿毒症毒素之间的阴离子交换过程得到了验证。这项工作从网格化学的角度拓宽了阳离子金属有机框架的结构多样性,并为清除尿毒症毒素提供了新的高效能材料。

研究表明,具有高度共轭基团（如卟啉环和芘基团）的MOF更容易吸引蛋白质结合PBUT[27]。Hou等[27]通过分子动力学模拟结合伞形采样方法,系统分析了几种MOF对PBUT的吸附和扩散行为。发现NU系列MOF的吉布斯自由能（ΔG）与PBUT的实验清除率之间存在良好的相关性,推断出DAJWET对IS的吸附能力最强,NU-1000对pCS的吸附能力最强。径向分布函数和均方位移分析进一步表明,含内源性卟啉环的DAJWET和DAJVOC等材料通过π-π堆积相互作用和结构匹配性,在清除PBUT方面表现出显著优势。该研究证实,高共轭基团介导的π-π堆积作用是增强MOF对PBUT的吸附选择性及扩散效率的关键机制。该发现为理性设计具有靶向吸附功能的高效MOF材料提供了重要理论依据,有望推动血液净化技术的发展。

参考文献