环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内第二信使，可调节细胞增殖和分化、炎症、凋亡和代谢等生理过程。磷酸二酯酶(PDE)是一种由11个亚型(PDE1-PDE11)组成的多基因大家族，可介导cAMP和cGMP的降解，从而终止第二信使的下游信号传导 ^[6,10]。

PDE4是cAMP特异性PDE，在调节免疫炎症反应和组织重塑的细胞中表达水平相对较高^[10]，PDE4通过降解cAMP调节促炎介质的释放和炎症细胞的募集,抑制PDE4亚型可增加细胞内cAMP水平，继而活化蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交换蛋白（EPAC），减少促炎细胞因子的合成和释放，增加抗炎细胞因子的合成^[6]。PDE4 抑制的抗纤维化作用尚不完全清楚。然而，据推测，其可抑制肺肌成纤维细胞的转化、增殖和细胞外基质蛋白的表达^[6]。目前认为，cAMP是成纤维细胞功能的重要调节因子，EPAC与PKA协同或单独发挥多种cAMP功能，如调节巨噬细胞炎症、上皮细胞粘附、成纤维细胞增殖和分化^[10]。

图1. PDE4抑制在治疗肺纤维化中的可能作用机制

PDE4抑制已被研究用于治疗炎症性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病，并可能通过调节炎症和免疫活性细胞对肺纤维化具有潜在的治疗作用。与已上市口服泛PDE4抑制剂相关的常见不良事件(AE)包括腹泻、恶心、呕吐和头痛，其他AE包括抑郁、自杀意念和行为^[11-13]。包括呕吐在内的胃肠道副作用限制了泛PDE4抑制剂的临床使用^[6]。

PDE4亚家族包含4种亚型(PDE4A、B、C和D)^[6,8]。这些亚型在不同组织和细胞类型中存在特异性表达，更具有选择性的抑制可以减少副作用，同时保持治疗效果^[14]。PDE4B在肺、免疫细胞和脑中均高水平表达。PDE4D主要表达于脑、免疫细胞和骨骼肌细胞。在免疫细胞中，与PDE4A和PDE4C相比，PDE4B和PDE4D亚型占主导地位^[6] 。小鼠呕吐模型发现，抑制PDE4D而非PDE4B可能是抑制PDE4而引发呕吐的原因^[15]。选择性抑制PDE4B亚型可能既具有抗炎和抗纤维化作用，又可以降低副作用风险，使其成为治疗肺纤维化的潜在有希望的靶点^[7]。

BI 1015550是一种口服的PDE4B选择性抑制剂，与PDE4D相比，其对PDE4B的选择性约为10倍。临床前研究显示，BI 1015550具有抗炎活性，可抑制人外周血单核细胞中TNF-α和IL-2，抑制LPS诱导的人和大鼠全血中TNF-α的合成，这种抗炎活性同样反映在鼩鼱动物模型中。在IPF患者肺成纤维细胞中，BI 1015550可抑制TGF-β1刺激的肌成纤维细胞转化、IL-1β诱导的细胞增殖、细胞外基质蛋白mRNA的表达以及成纤维细胞生长因子水平。BI 1015550还可逆转肺纤维化小鼠模型中肺功能的下降(与对照相比，用力肺活量(FVC)显著改善41%；p<0.05）。此外，BI 1015550与抗纤维化药物尼达尼布联合用药似乎具有协同作用，可使药时曲线向左移动10倍。在安全性方面，与PDE4抑制剂相比，BI 1015550明显减少鼩鼱呕吐模型中的呕吐事件 (每只动物平均呕吐事件分别为0.3和0.7）^[6,16]。

BI 1015550在IPF患者(n=15, BI 1015550组10例，安慰剂组5例)中开展的Ic期研究发现^[8]，大多数AE为轻度或中度。最常报告胃肠道副作用，其中腹泻最常见，发生在4例(40.0%)接受BI 1015550治疗的IPF患者中。所有腹泻患者在试验结束时都已康复。

在IPF中开展的随机、双盲、安慰剂对照II期研究^[9]，共纳入147例患者，随机(2:1)接受BI 1015550 18mg或安慰剂治疗，主要终点为12周时FVC较基线的变化。结果显示：在未经抗纤维化治疗的患者中，BI 1015550组FVC较基线改善5.7ml(中位数，95%CI: –39.1- 50.5），而安慰剂组FVC较基线恶化81.7ml(中位数，95%CI:- 133.5 - -44.8)(中位差异: 88.4ml，95%CI: 29.5 -154.2)，BI 1015550优于安慰剂的概率为99.8%。在既往接受过抗纤维化治疗的患者中，BI 1015550组FVC较基线改善2.7ml(中位数，95%CI: –32.8- 38.2），而安慰剂组FVC较基线恶化59.2ml(中位数，95%CI:-111.8 - -17.9)(中位差异: 62.4ml，95%CI: 6.3 -125.5)，BI 1015550优于安慰剂的概率为98.6%(图2)。最常见的不良事件是腹泻，BI 1015550组与安慰剂组严重不良事件发生率相当。

图2. 治疗12周时FVC较基线的变化(贝叶斯分析)

FIBRONEER-IPF^[7]是一项正在开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照III期研究(NCT05321069)，旨在进一步探索BI 1015550在至少52周内治疗IPF患者的疗效和安全性。目前正在全球(美洲、欧洲、非洲、澳大利亚和亚洲)45个国家约400个地点招募患者，研究已于2022年9月开始，预计在2024年11月完成。

本研究计划纳入963例患者，并将以1:1:1的比例随机分配至BI 1015550 9mg组、BI 1015550 18mg组或安慰剂组，每日两次，持续至少52周，根据使用背景抗纤维化药物(尼达尼布/吡非尼酮vs无)进行分层。研究分为A、B两部分。在A部分中，患者将在52周的治疗期内参加访视。随后进入B 部分，患者将在一段可变时间内继续接受盲法药物治疗，直到研究结束，之后7天对患者进行随访(图3)。

图3. FIBRONEER-IPF研究设计

与以往的IPF临床试验^[17-18]相比，本研究的年龄和肺功能纳入标准涵盖了更广泛的患者群体。年龄和FVC没有上限，如果FVC占预计值%≥45%，患者将被纳入，这可能更能代表现实世界中的IPF患者。详见主要纳入和排除标准(表1)。

表1. 主要纳入和排除标准

FVC的变化是IPF试验中常用的主要终点，并与死亡率有关^[19-20]，所以，本研究的主要终点是52周时FVC相对于基线的绝对变化，关键次要终点是至首次急性加重、因呼吸系统原因住院或死亡的时间，其他终点包括通过患者报告的结果测量(PROM)和肺纤维化生活问卷(L-PF)来测量的生活质量的变化。本研究较长的治疗和随访时间应该可以捕获更多的终点事件，从而提高结果的分析能力。另外，IPF临床试验中存在的一个问题是确定适当的PROM，并具有良好的灵敏度，以捕捉生活质量随时间的变化^[21] 。L-PF问卷是一种经过验证的PROM，可用于IPF患者^[9,22]，研究发现它能最好地捕捉体征/症状及其对患者的影响^[23]。本研究的评估终点详见表2：

表2. 评估终点

抑郁、自杀意念和行为被列为与已上市口服泛PDE4抑制剂相关的副作用^[11-12]。在PDE4抑制剂的临床开发过程中需要进行自杀风险监测，本研究将使用哥伦比亚自杀严重性评定量表(C-SSRS)进行评估。抑郁和焦虑将使用医院焦虑和抑郁量表(HADS)进行测量。