2019年10月，呼吸领域著名学术期刊European Respiratory Journal在线发布了《欧洲呼吸学会成人及儿童慢性咳嗽诊治指南》2019版。 继美国胸科医师协会（ACCP）颁布首部咳嗽诊治指南以后，欧洲呼吸学会（ERS）随后于2004年颁布咳嗽诊治指南，并先后在2007年发表《咳嗽评估指南》、2014年发表 《咳嗽高敏综合征专家共识》，对推动咳嗽规范诊治以及临床研究起到重要作用。2017年，ERS正式启动了指南修订工作，历时2年余完成并在2019年10月欧洲呼吸年会上举行发布会议。本次ERS咳嗽指南修订委员会主席由Alyn Morice教授与E. Millqvist教授担任，委员会成员主要由来自英国、瑞典、荷兰、瑞士、西班牙、奥地利等欧洲国家的专家组成，同时特别邀请了三名欧洲以外（美国、中国、韩国）的学者参加。其中，来自广州呼吸健康研究院的赖克方教授作为中国代表参与了指南修订工作。现对指南的方法与结构、更新要点及存在问题作一浅析。

一．方法与结构

本次指南修订遵循ERS最新颁布的临床指南制定指引，不仅强调了通过GRADE循证分级方法阐述针对临床诊治关键问题的推荐意见，还对涉及慢性咳嗽定义、流行病学、生活质量、病因与发病机制、临床表型、儿童慢性咳嗽、难治性咳嗽、咳嗽与烟草暴露、诊断与治疗、未来展望等方面作了综述。指南同时还提供了针对成人以及儿童的诊治流程流程图，便于临床实践过程中提供参考。

在新版指南中，工作委员会根据PICO流程（患者、干预、对照、结局）筛选目前尚未明确的临床诊治问题，最终生成8个关键问题：其中2个涉及诊断，另外6个与治疗有关。工作委员会通过检索源自Pubmed/MEDLINE、Embas以及Cochrane databases三个数据库截至2018年6月的文献，通过文献提取、分析，根据GRADE分级循证医学模式生成最终推荐意见的等级。针对每一个关键问题的具体检索策略以及数据分析过程、结果均以在线附件内容形式予以全文发表，便于读者查询。

二、指南更新要点/临床关键问题的推荐意见：

问题1：在胸片及体格检查正常的慢性咳嗽患者中，是否将CT列为常规检查项目？

推荐1：不建议临床医生对胸片及体格检查正常的慢性咳嗽患者常规进行胸部CT检查。（有条件推荐，证据质量非常低）。

问题2：FeNO/血嗜酸性粒细胞是否可用于预测慢性咳嗽患者对糖皮质激素/抗白三烯的治疗反应？

推荐2：有必要通过简便、实用的检测手段预测慢性咳嗽患者对抗炎治疗的反应，但目前仍然缺乏高质量的证据，未来需要通过安慰剂对照试验予以证实并明确具体预测阈值。目前仅作研究性质的推荐(证据质量非常低)。

问题3：抗哮喘治疗药物（抗炎及支气管舒张剂）是否可用于治疗慢性咳嗽？

推荐3a：建议可予以成年慢性咳嗽患者短期（2-4周）应用ICS治疗（有条件推荐，证据质量低）。

推荐3b：建议可予以儿童慢性干咳患者短期（2-4周）应用ICS治疗（有条件推荐，证据质量低）。

推荐3c：建议可予以成年慢性咳嗽患者短期（2-4周）应用抗白三烯治疗，尤其是哮喘性咳嗽患者（有条件推荐，证据质量低）。

推荐3d：建议予以存在固定气流受限的成年慢性咳嗽患者短期（2-4周）联合应用ICS和长效支气管舒张剂（有条件推荐，证据质量中等）。

问题4：抗酸药物（PPIs与H2受体拮抗剂）是否应该用于治疗慢性咳嗽患者？

推荐4：不建议临床医生常规应用抗酸药物治疗成年慢性咳嗽患者 （有条件推荐，证据质量低）。

问题5：具有促胃肠动力活性的药物（反流抑制剂、促胃肠动力药和具促胃肠动力作用的大环内酯类药物）是否可应用于治疗慢性咳嗽患者？

推荐5：目前还没有充分证据来推荐对慢性咳嗽患者中常规使用大环内酯治疗。对于其他治疗无效的慢性支气管炎性咳嗽患者，可以结合当地抗菌管理指引，可以考虑应用1个月的大环内酯类药物（有条件推荐，证据质量低）。

问题6：哪些咳嗽神经调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁、三环类药物和阿片类药物）可用于治疗慢性咳嗽患者？

推荐6a：建议应用小剂量缓释吗啡（5-10mg Bid）治疗成人慢性难治性咳嗽（强烈推荐，证据质量中等）。

推荐6b：建议使用加巴喷丁或普瑞巴林治疗成人慢性难治性咳嗽（有条件推荐，证据质量低）。

问题7：是否可采用非药物疗法（咳嗽控制疗法）治疗慢性咳嗽患者？

推荐7：建议对成人慢性咳嗽患者尝试进行咳嗽控制治疗（有条件推荐，证据质量中等）。

问题8：在胸片及肺通气功能正常，且无预警症状的儿童慢性湿咳患者，是否应使用抗生素治疗？

推荐8：建议尝试使用抗生素治疗胸片及肺通气功能正常，且无预警症状的儿童慢性湿咳患者（有条件推荐，证据质量低）。 

三、新版指南中关于儿童以及成人慢性咳嗽评估流程图：

• 儿童咳嗽评估流程
  

1. 见引用11(Shields MD, Bush A, Everard ML, McKenzie S, Primhak R, British Thoracic Society Cough Guideline G. BTS guidelines: Recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax 2008: 63 Suppl 3: iii1-iii15.)

2. 咳嗽的临床表现：咳嗽如何发生、起始时间、病程、咳嗽性质和特征、与咳嗽相关的症状、咳嗽诱因、咳嗽昼夜变化、咳嗽与室内外刺激物的联系。

3. 见引用69(Kantar A, Chang AB, Shields MD, Marchant JM, Grimwood K, Grigg J, Priftis KN, Cutrera R, Midulla F, Brand PLP, Everard ML. ERS statement on protracted bacterial bronchitis in children. Eur Respir J 2017: 50(2).)

4. 特定疾病的症状和体征：胸痛、异物吸入病史、呼吸困难、劳力性呼吸困难、咯血、发育停滞、喂养困难（包括哽噎/呕吐）、心脏或神经发育异常、反复鼻窦及肺部感染、免疫缺陷、结核暴露相关流行病学危险因素、呼吸窘迫迹象、杵状指、胸壁畸形、肺部听诊啰音、胸部影像学改变（除肺门周围的改变以外）。

5. 特定疾病状况：囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、免疫缺陷、肺结核、吸入综合征、气管支气管软化症、躯体和抽搐性咳嗽、支气管扩张症、儿童间质性肺病、上气道咳嗽综合征、哮喘、ACEI相关性咳嗽。

6. 过敏原检测并非常规项目，在出现过敏症状以及体征时进行。

• 成人咳嗽评估流程

起始治疗：

·    停止危险因素

·    初始皮质类固醇治疗（口服或吸入）或LTPA，尤其是FeNO和血嗜酸性粒细胞升高时

·    仅在有消化道症状或酸反流证据时开始PPI治疗

四、尚待解决的问题

1. ERS指南没有推荐胸部CT作为一线的常规检查项目，与目前国内指南意见一致，是综合临床获益与风险平衡的考虑。但是对于经过常规治疗无效的慢性咳嗽患者，应予以充分评估并有必要考虑进一步的胸部CT甚至支气管镜检查以避免漏诊部分少见病因。

2. FeNO/血嗜酸性粒细胞预测慢性咳嗽对抗炎治疗效果在临床上具有重要意义。目前有部分非RCT试验提示FeNO对于激素敏感性咳嗽（包括CVA或EB）诊断或治疗反应的预测价值，尤其在慢性咳嗽患者的预测阈值的确还缺乏高质量的RCT对照试验。不过，在指南中的成人咳嗽诊治疗程，对于FeNO/血嗜酸性粒细胞明显增高的患者，初始治疗还是推荐激素或抗白三烯治疗。另外，值得注意的是，基于目前报道，国内FENO预测过敏性气道炎症或T2表型的阈值可能与国外有一定差异，将来仍需要更多国人资料予以明确。

3. ERS指南中建议对考虑CVA或EB患者可予以2-4周的经验性ICS治疗，如果有效则可以继续，3个月后可考虑撤药，但指南中未明确具体撤药或减量的策略，是否以症状驱动还是以炎症指标参考进行治疗策略调整需要进一步明确。另外，本次ERS指南并没有强调ICS联合LABA治疗CVA，主要是由于既往的临床研究对象多为典型典型哮喘，而且咳嗽往往不是主要终点指标。单用ICS和联合ICS/LABA在CVA患者治疗上的差别有待于进一步研究明确。

4. 对于胃食管反流相关性咳嗽，ERS指南指出其机制复杂，强调了胃肠动力异常以及非酸反流在其中的作用。在治疗推荐上，指南认为抗酸治疗仅在存在消化系统症状或酸反流证据的患者中有明确获益。ERS指南还指出目前反流性咳嗽患者应用促胃动力药缺乏RCT证据，但由于胃肠动力异常在其发病中起重要作用，可以考虑使用甲氧氯普、多潘立酮或阿奇霉素等具有促胃动力活性药物。对于上述观点，我们持一定的保留意见：其一，在多项研究及国内指南均指出，相当部分胃食管反流性咳嗽患者（40—68%）并没有典型的反流症状，在临床上称之为阴性反流患者，这部分患者使用制酸剂联合促胃动力药可取得较佳效果；其二，在实际临床实践中，促胃动力药有多种选择，但为了获得促胃动力活性而选择大环内酯药物难免会带来潜在的滥用抗生素之虞，不宜在国内临床实践中应用。

5. ERS指南明确推荐使用小剂量缓释吗啡治疗成人难治性咳嗽。但是从药品管理制度上，在包括我国在内的许多国家的临床实践中操作可行性不大。而加巴喷丁或普瑞巴林等的应用则相对可行，目前国内亦有一定的使用经验，但需注意其相关副作用。对于未来治疗的展望，指南提出目前针对P2X3受体所研发的拮抗剂有望近年进入临床应用。

6. 近年，陆续有研究证实非药物疗法（包括咳嗽控制疗法、语言治疗等）对难治性咳嗽有一定效果。本次ERS指南推荐应用咳嗽控制疗法治疗成人慢性咳嗽。这些物理治疗目前国内尚未常规开展，未来有必要予以评估其在国人中的应用效果。

总体而言，新版ERS慢性咳嗽诊治指南结构精炼、内容全面，一些概念作了更新，尤其对于近年临床关注的咳嗽诊治核心问题通过GRADE循证医学等级作了相应推荐，具有指向性以及实用性。但是，我们亦留意到，许多推荐援引的文献质量级别不高，部分问题尚存争议或缺乏定论；在部分病因诊断以及治疗推荐上未予以明确，临床诊治路径适用性有待检验。因此，在临床应用中还需结合实际予以综合考虑。另一方面，我们应和国际同行一道加快推进咳嗽相关临床研究，为将来咳嗽指南修订提供更多循证医学依据。

撰文：陈如冲    

校对：赖克方

参考文献：

Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J 2019; in press ()

（《中国医学论坛报》）