阿替普酶是目前唯一被批准用于急性缺血性卒中治疗的溶栓药物。替奈普酶是一种改良的组织型纤溶酶原激活剂，与阿替普酶相比具有药理方面的优势，例如更长的半衰期和较高的纤维蛋白特异性。在2019年AHA/ASA指南中推荐替奈普酶作为阿替普酶的替代药物。2017年，来自挪威的替奈普酶卒中试验（Norwegian Tenecteplase Stroke Trial, NOR-TEST）作为首个研究替奈普酶的3期优效性试验，发现0.4 mg/kg替奈普酶与0.9 mg/kg阿替普酶在治疗急性缺血性卒中患者中的安全性相似，但未证明阿替普酶的疗效优于替奈普酶。一项荟萃分析通过纳入NOR-TEST与另外4项2期试验（TNK-S2B、Australian TNK、ATTEST、EXTEND-IA TNK）共计1585例患者，虽然没有任何一项试验显示替奈普酶相较于阿替普酶的优效性或非劣效性，但荟萃分析表明，替奈普酶在大血管闭塞患者血管再通治疗中的优效性及3个月后无残疾方面的非劣效性，且未增加症状性颅内出血的发生率或死亡率。然而，此项荟萃分析的患者主要来自NOR-TEST研究，而NOR-TEST研究中大部分患者为轻型卒中患者，因其自然转归较好的特性可能较难证明替奈普酶的优越性。因此，本研究旨在证明在中重度急性缺血性卒中患者中，替奈普酶非劣于阿替普酶。

NOR­TEST 2是一项3期、随机、开放标签、盲法终点、非劣效性研究，在挪威的11家卒中中心进行。NIHSS评分≥6分、发病4.5小时内的急性缺血性卒中患者被纳入本研究，DWI与FLAIR存在错配（mismatch）的醒后卒中患者及接受溶栓作为桥接治疗的患者也被纳入本研究。患者被随机（1:1）分配至替奈普酶组（0.4 mg/kg，一次静脉注射剂量最大为40 mg）和阿替普酶组（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，其中10%的剂量作为初始药量静脉团注，其余90%的剂量静脉滴注1 h）。主要研究终点为3个月时功能结局良好，定义为mRS评分为0～1分；如果卒中前mRS评分为2分，则为恢复至基线水平。次要结局包括治疗后24～48小时内出现的任何颅内出血、症状性颅内出血，3个月时mRS评分，3个月时功能结局不良（mRS评分5～6分或3个月内死亡）。主要神经功能改善定义为24小时NIHSS评分较基线减小4分以上。

本研究为非劣效性研究，非劣效界值定义为3%，主要基于阿替普酶与安慰剂对比治疗效果的绝对差异为8.7%。在NOR-TEST的研究数据中，阿替普酶与替奈普酶在功能结局良好的绝对差异为7.6%。本研究选择更为保守的7%作为阿替普酶与替奈普酶在主要结局中所占比例的绝对差异。本研究最终估计样本例数为1036例。如果主要结局功能结局良好患者的绝对比例（替奈普酶与阿替普酶）的两侧95%CI的下限大于-3.0%，则认为替奈普酶不劣于阿替普酶。

每入组200例患者或15例NIHSS评分＞15分的患者后进行安全性评估，若两组间颅内出血比例差异＞5%，实验将提前终止，并进一步分析出替奈普酶组中出血风险增加的亚组。

本研究从2019年10月28日开始入组，在对前200例患者进行安全性评估时，两组患者的症状性颅内出血比例失衡，替奈普酶组出血事件明显偏多，遂于2021年9月26日提前终止入组。经过分析并未在研究人群中发现出血风险增加的特定亚组。因此本研究的第一部分作为part A在此进行结果展示及分析。

与阿替普酶组相比，替奈普酶组在第90天发生至少1次严重不良事件的患者更多（45% vs 21%, p=0.0003），颅内出血（16% vs 4%, p=0.0042）、复发性缺血性卒中（0 vs 5%, p=0.027）和其他并发症（4% vs 15%, p=0.0074）的比例在替奈普酶组均更高（Table 3）。

研究结论

在这项提前终止的研究中，0.4 mg/kg剂量的替奈普酶相较于0.9 mg/kg标准剂量使用的阿替普酶的安全性和功能结局均较差。本研究未能证明在中重度急性缺血性卒中患者中，0.4 mg/kg的替奈普酶非劣于0.9 mg/kg的阿替普酶。未来的卒中试验应进一步开展更低剂量的替奈普酶与阿替普酶在中重度卒中患者中的比较研究。