耿建昊¹ 李帅¹ 张扬子¹ 王洪智¹ 宋马小薇¹ 董德左¹ 朱向高¹ 王林² 武爱文² 李永恒¹ 蔡勇¹  王维虎¹

作者单位：

【1】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室　放疗科 100142

【2】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室　胃肠肿瘤中心三病区　100142

结直肠癌在我国恶性肿瘤发病率排名第4，其中直肠癌占到50％以上。由于起病时症状隐匿，大多数直肠癌患者在诊断时已处于局部晚期。

中低位局部晚期直肠癌患者可出现闭孔区及髂内区淋巴结转移，称其为侧方淋巴结转移，而常规全直肠系膜切除术（TME）不清扫该区域淋巴结，对临床侧方淋巴结阳性的患者需行侧方淋巴结清扫方可达到根治性疗效。

国内外研究显示合并侧方淋巴结转移的局部晚期直肠癌患者预后较差，为达到更好的治疗效果，目前指南均建议该类患者需行新辅助放化疗。有数据显示对于疗前侧方淋巴结短径≥7 mm的患者，即便接受标准剂量的新辅助放化疗，仍有较高概率出现侧方淋巴结肿瘤残存，故仍需对该类患者进行侧方淋巴结清扫以达根治性目的，但侧方淋巴结清扫不可避免的延长了手术时间、增加出血量，并有可能增加泌尿功能和性功能损伤。

同步加量调强放疗(SIB-IMRT)技术是在同一个照射野内对肿瘤靶区(GTV)和临床靶区(CTV)同时进行不同分割剂量的照射方法（图1），该技术在本中心局部晚期直肠癌、胃癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌、肺癌及食管癌等的放射治疗中已获得广泛应用，并取得理想疗效。对影像学提示临床阳性侧方淋巴结（短径≥7 mm）的局部晚期直肠癌患者，可通过SIB-IMRT对侧方淋巴结进行局部加量达到根治效果，可潜在避免进行侧方淋巴结清扫术，因此我们开展了一系列研究来评估SIB-IMRT在该类患者中的治疗疗效以及毒副作用。

图1 局部晚期直肠癌患者，CT（A）及MRI（B）定位，右侧髂内区肿大淋巴结为临床阳性侧方淋巴结（蓝色线内），应用SIB-IMRT技术对右侧侧方阳性淋巴结加量照射（橙色线内）。

【研究一】基于SIB-IMRT技术强化新辅助放化疗方案在直肠癌临床阳性侧方淋巴结（LPLN）的初步结果

本研究于2016年5月至2019年6月共纳入52例接受SIB-IMRT联合根治性手术的局部晚期中低位直肠癌患者，肿瘤下界距肛缘中位距离为4 cm（0~8 cm），治疗前直肠核磁共振检查（MRI）均诊断为临床阳性侧方淋巴结（T2序列提示淋巴结短径≥7 mm且伴边缘不规则或信号不均匀），多合并有侵犯直肠系膜筋膜（MRF+，53.8%）、临床cN2（75.0%）、肌壁外静脉侵犯（EMVI+，42.3%）、T分期晚（cT4，15.4%）等高危因素。

患者在仰卧位、膀胱充盈、直肠排空状态下行层厚5 mm的增强CT和MRI定位。靶区勾画基于CT和MRI融合图像。GTVp定义为直肠原发灶和直肠系膜内转移淋巴结，GTVn定义为临床阳性侧方淋巴结，临床靶区（CTV）定义为包括直肠原发灶上下2 cm的肠道、直肠系膜区及髂内、闭孔、骶前淋巴引流区；GTVp、GTVn、CTV分别三维外扩5 mm形成PTVp、PTVn及PTV。PTVp的处方剂量为50.6 Gy/22f，PTV的处方剂量为41.8 Gy/22f，PTVn的处方剂量为56-60 Gy/22f（EQD2=59-65.3 Gy，直肠α/β=5.08）。所有患者均同步卡培他滨化疗，其中20例患者（38.5%）为双药方案（卡培他滨+奥沙利铂）同步化疗；21例患者（40.4%）有新辅助诱导及巩固化疗。新辅助治疗期间全组患者未发生4级毒副反应，15例患者（28.8%）出现2~3级毒副反应。

所有患者均行TME手术，其中8例患者（15.4%）行侧方淋巴结清扫（图2），术后病理提示清扫的侧方淋巴结均为阴性；51例（98.1%）R0切除，10例（19.2%）病理完全缓解（pCR）；术后并发症发生率较低，主要为肠梗阻（5.8%）和会阴伤口感染（3.8%）；本研究中位随访时间21.2个月，全组均未出现侧方淋巴结区域失败，1例出现骶前区复发，8例（15.4%）出现远地转移。

图2  局部晚期直肠癌患者侧方阳性淋巴结放化疗前后MRI图像，放疗前阳性侧方淋巴结位于左侧（左图白色箭头，短径14 mm），放化疗后该侧方淋巴结明显缩小（短径5 mm），侧方淋巴结清扫后病理提示未见癌细胞残存。

【研究二】SIB-IMRT可使临床阳性侧方淋巴结的局部晚期直肠癌获益

本研究基于SIB-IMRT联合手术治疗的初步结果进一步扩大样本量，纳入自2016年1月至2019年6月经MRI诊断临床阳性侧方淋巴结（诊断标准同上）的局部晚期中低位直肠癌共151例，其中83例为新辅助SIB-IMRT同步放化疗（SIB-IMRT组），68例为标准剂量新辅助同步放化疗（Non-SIB-IMRT组）；SIB-IMRT组MRF阳性率（56.6%对50.0%，P=0.417）、cN2比例（67.5%对61.8%，P=0.465）及EMVI阳性率（47.0% 对52.9%，P=0.467）、临床T分期（P=0.279）与Non-SIB-IMRT组相比无显著差异。

SIB-IMRT组双药（卡培他滨+奥沙利铂）同步放化疗的比例更高（42.2%对16.2%，P=0.001），随着年代的推移，接受SIB-IMRT的患者比例逐渐升高（图3）。

图3  随着年代的变化SIB-IMRT及非SIB-IMRT患者病例数及SIB-IMRT在临床阳性侧方淋巴结局部晚期直肠癌新辅助放化疗患者中的比例（2016年1月-2019年6月）

两组患者新辅助期间II级及以上毒副反应发生率无显著差异（30.1%对39.1%， P=0.217）；围手术期两组患者远地转移、接受等待观察、拒绝手术的比例无显著差异。

两组分别有55例（66.3%）和49（0.72%）例患者接受手术治疗，两组行侧方淋巴结清扫的比例存在显著性差异（18.2%对4.1%，P=0.025）,SIB-IMRT组的R0切除率（94.5%对93.9%，P=0.514）及pCR率（20.0%对20.4%，P=0.959）与Non-SIB-IMRT组类似，两组的术后并发症亦无显著差异。

全组患者中位随访22.6个月，SIB-IMRT组2年侧方淋巴结区域失败率为0%，Non-SIB-IMRT组为10.8%，有显著性差异（P=0.024），亚组分析发现疗前阳性侧方淋巴结短径＜8 mm或长径＜10 mm、双药化疗、侧方淋巴结清扫的患者均未出现侧方淋巴结区域失败，而对于阳性侧方淋巴结短径≥8 mm、长径≥10 mm的亚组，SIB-IMRT较Non-SIB-IMRT组可显著降低局域淋巴结2年失败率（0对15.9%，P=0.019；0对17.6%，P=0.024）。

中国医学论坛报  王淳  编辑  刘芊  审核