研究简介

新辅助治疗中，紫杉类药物、卡铂、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可获得良好的疗效。neoCARHP研究旨在评估紫杉类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（±卡铂）降阶梯新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。

neoCARHP是一项在15家医院开展的多中心、开放标签、随机、非劣效性Ⅲ期临床试验。入选患者为年龄≥18岁，未经治疗的Ⅱ~Ⅲ期、侵袭性HER2阳性乳腺癌患者。入组患者根据淋巴结和激素受体状态分层，并按1∶1随机分配至接受6个周期3周方案的紫杉类药物（多西他赛、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）+曲妥珠单抗（负荷剂量8mg/kg，之后的每3周6mg/kg）+帕妥珠单抗（负荷剂量840mg，之后的每3周420mg）+卡铂（TCbHP）治疗或不联合卡铂（THP）治疗。

主要研究终点是乳腺和腋窝（ypT0/isypN0）病理学完全缓解（pCR）率，评估标准为改良意向治疗（mITT）人群（所有随机分组且至少接受过一剂研究药物的患者）。主要疗效分析采用的是CochranMantel-Haenszelχ2检验（按淋巴结和激素受体状态分层），预设的非劣效界值为-10%。假设每组pCR率为62.8%，在单侧显著性水平0.025、预计脱落率5%的条件下，774例患者可提供80%的检验效能。安全性在所有接受研究药物治疗的患者中评估。

2021年4月30日至2024年8月27日期间，共入组并随机分配774例患者（每组387例），其中mITT人群共纳入766例（THP组382例，TCbHP组384例）。THP组245例（64.1%）患者达到pCR，而TCbHP组253例（65.9%）患者达到pCR[绝对差异-1.8%，95%可信区间（CI）：-8.5~5.0；比值比0.93，95%CI：0.69~1.25；P=0.0089]。与接受TCbHP治疗的患者相比，接受THP治疗患者3~4级不良事件[382例中79例（20.7%）对384例中133例（34.6%）]和严重不良事件[382例中5例（1.3%）对384例中18例（4.7%）]的发生率均较低。THP治疗组最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少[382例中26例（6.8%）对384例中63例（16.4%）]、白细胞减少[21例（5.5%）对57例（14.8%）和腹泻[10例（2.6%）对16例（4.2%）]。未发生治疗相关死亡。

本研究提示，与TCbHP方案相比，THP方案在pCR率方面达到非劣效，且耐受性更佳。对于HER2阳性早期乳腺癌患者，在抗HER2双靶治疗基础上去卡铂方案可能是一种有效的降阶新辅助治疗策略。

编委点评

基于多项临床试验证据，曲帕双靶联合化疗方案在HER2阳性乳腺癌新辅助和辅助治疗中的地位已被确立，但如何优化化疗药物，使曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶治疗患者获得最佳的治疗效果以及相对可控的安全性成为该领域的热点问题。

TRYPHAENA研究结果提示，在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗的前提下，使用以紫杉类和卡铂为基础化疗的pCR率与紫杉类和蒽环类为基础的化疗相当。Ⅲ期TRAIN-2研究一致性分析也显示，“去蒽环”方案在pCR率及远期生存上均表现良好。在临床实践中，“去蒽环”方案已成为常规且适用性较高的选择。

TRYPHAENA研究、TRAIN-2研究等临床试验支持在曲帕双靶+紫杉类方案基础上加用卡铂的增效作用，但该方案也增加了毒性风险，使得治疗中断、治疗延迟和剂量减少的可能性更大。因此，学者们长期以来一直在考虑去除卡铂是否是一种可能降低治疗强度的策略。一些早期证据也表明了其可行性。

BCIRG-007研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，“去卡铂”单靶TH方案（多西他赛+曲妥珠单抗）的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期与标准TCH方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）无显著差异，且安全性相似。

河南省肿瘤医院刘真真教授团队开展的HELEN-006研究是首个对比白蛋白结合型紫杉醇联合“曲帕双靶”（nab-PHP）与TCbHP在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中疗效和安全性的临床研究。结果表明，nab-PHP方案有更高的pCR率和更好的耐受性。

在本次ASCO年会上，由广东省人民医院王坤教授报告的Ⅲ期neoCARHP研究深入探讨了在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中实施去卡铂策略的可行性。该研究结果显示，THP组与TCbHP组分别达到64.1%与65.9%的pCR率，两者间绝对差异仅为1.8%。尤为关键的是，该差异通过了预设的非劣效性检验（P=0.0089），具有显著的统计学意义。这一发现表明，通过“去卡铂”可在维持甚至可能提升疗效的同时，显著降低患者的治疗相关毒性负担，具有重要的临床价值。

然而，需要指出的是，neoCARHP研究中入组患者多属肿瘤负荷较低者（主要为T1期或T2期肿瘤）。因此，诸如T1~T2期且淋巴结状态为N0~N2的患者，可能是此类降阶梯治疗策略的主要适宜人群。同时，随着乳腺癌治疗研究日益聚焦于长期生存获益，以无侵袭性疾病生存（iDFS）期乃至OS期为主要终点的研究愈发受到重视，更能体现对患者全程治疗管理的关注。研究团队后续生存数据的公布值得期待。

当前，相较于“去铂类”，“去化疗”在严格意义上指不含任何化疗药物的治疗方案，广义范畴则涵盖抗体药物偶联物（ADC）等新型制剂，尽管其靶向部分含有化疗药物成分。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队主导的FASCINATE-N研究，评估了第三代HER2靶向ADC用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效。已公布的研究结果证实，ADC单药治疗在pCR率方面与多药联合方案相当。DESTINY-Breast11研究则探讨了T-DXd用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效，目前该研究正在进行中，我们也期待其研究结果的公布。

展望未来，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域会继续聚焦于在保障等效或更优临床疗效的前提下降阶梯策略的深化探索。同时，我们也期待能够借助生物标志物进行患者精准筛选，明确最可能从新辅助干预中获益的亚群，从而系统性提升治疗精准度及临床获益水平。

复旦大学附属华东医院 葛睿 审阅

中国医学论坛报 桂晶晶 整理

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