作者：重庆北部宽仁医院 王乾成

患者，男，自由职业者，53岁，因“双下肢无力伴麻木2月，加重伴双手麻木10余天”入院，2月前开始出现双下肢无力，双膝以下为主，伴双足底麻木疼痛，踩棉花感，行走不稳，逐渐加重，行走困难，蹲下后不能站立。10余天前开始出现双手麻木，双手力量可。外院行头颈腰椎MR、双下肢动静脉彩超检查未见明显异常。

既往史、个人史：乙肝、肝硬化病史16年，脾切除术10年，有输血史；未规范服用过恩替卡韦等抗病毒药，现自服中药（具体不详）。

神经系统查体：神清语晰，高级神经功能正常，眼睑无下垂，眼球各向运动不受限，无震颤，面部痛觉对称存在，双侧额纹对称，鼻唇沟无变浅，伸舌居中，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力5级，左下肢远端3级，右下肢远端4级，四肢肌张力正常，肢体痛觉对称正常，双下肢振动觉减退，四肢腱反射消失，双侧Barbinski征阴性，脑膜刺激征阴性。

电生理检查：多发性周围神经损害，感觉、运动均受累，脱髓鞘为主，合并轴索损害。

下肢神经超声：

从解剖学角度定位：区分累及的①多发性周围神经病、②单神经病、③多发性单神经病和④神经根/神经丛病。

从解剖学角度看周围神经，应包括细胞体、轴突和树突(又称神经纤维和神经末梢)。所以周围神经病应包括周围神经细胞体损害[神经元病(neuronopathy)]和轴突、树突损害[周围神经病(peripheral neuropathy)]。因此，广义的周围神经病应包括周围神经元的细胞体、轴突和神经末梢受损。

而传统神经病学关注的周围神经病是神经纤维(树突和轴突/神经末梢) 的疾病。

蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.

从受损功能角度定位：区分累及运动神经(大纤维)，感觉神经(有髓、少髓还是无髓纤维)，自主神经，还是混合型。

从电生理角度定位：需要鉴别病理上累及的是轴索还是髓鞘，或者均受累。

肌电图与神经肌肉疾病：从临床到电生理学.第三版

正常(A图)神经传导类型(DL为潜伏期，CV为传导速度)；轴索损害(B图)：波幅明显降低，但传导速度基本正常；髓鞘损害(C图)：潜伏期明显延长，传导速度明显降低，波幅基本正常；髓鞘损害伴传导阻滞和波形离散(D图)：潜伏期明显延长，传导速度明显降低，且近端刺激时，波幅明显下降并出现波形离散。

肌电图与神经肌肉疾病：从临床到电生理学.第三版

如果是传导阻滞，在病变的远端刺激，CMAP是正常，而近端CMAP波幅降低，可与轴索损害鉴别。

通常情况或者说简单的情况下：波幅降低提示轴索损害，而传导速度减慢/潜伏期延长提示脱髓鞘损害。

蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.

周围神经病的病因繁多，诊断具有挑战性，即便通过抗体检测、基因检测、病理活检，也极难提高诊断率。定性诊断的病因可大致分为：感染-免疫-代谢-营养-肿瘤-遗传-药物-中毒-其他。

其他病因，如神经受压症群[各种卡压综合征(腕管综合征等)、椎间盘突出或椎管狭窄分别造成颈神经根或腰骶神经根受压]，隐源性感觉性或感觉运动性多发性神经病等。

周围神经病的病程、病史对定性诊断有帮助，如起病的缓急、药物毒物史及家族史等。

蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.

临床表现+电生理→缩小鉴别诊断范围：

实验室检查对定性诊断的提示：

乙型病毒性肝炎患者可以伴发出现周围神经病变，既可以累及脊神经亦可侵犯脑神经，临床主要表现为多发性神经病，但也可表现为单神经病。

乙型肝炎患者主要表现为以脱髓鞘病变为主的周围神经损害。

在乙型肝炎的急性期或慢性期，尤其是在疾病晚期出现周围神经损害，排除其他原因引起的以脱髓鞘为主的周围神经损害之后，其余均称为肝性神经病。

慢性活动性肝炎伴发周围神经损害时，主要表现为末梢型感觉减退，下肢震动觉明显减退或消失，四肢肌肉萎缩和腱反射消失等。

乙型肝炎伴发的周围神经损害表现呈多样性，在活动期可以伴发出现GBS、CIDP和神经性肌强直的表现。神经系统损害严重程度与肝病严重程度不尽一致。

乙型肝炎伴发周围神经损害的机制尚不十分清楚。可能的机制是肝脏受损后，有毒代谢产物进入血液循环侵及周围神经系统所致。但越来越多的证据显示与自身免疫有关。目前认为，由乙型肝炎病毒感染引起的自身免疫反应是导致周围神经损害的主要发病机制。

乙型肝炎病毒感染引起的周围神经病变需要排除其他病因引起的周围神经损害后才能考虑。

乙型病毒肝炎患者可因抗病毒药物（如恩替卡韦）治疗而诱发周围神经损害，即药物诱导性周围神经病（DIPN）。

患者在使用药物治疗某些疾病期间，可能出现疼痛、麻木、共济失调、肢体肌肉无力/萎缩等周围神经病的临床表现。但是，为了确定药物与周围神经病之间的因果关系（而不仅仅是其关联性），就需要满足如下标准：①剂量‑反应关系；②一致的临床表现；③出现症状与药物暴露的时间关系；④停药后改善或至少不进展；⑤动物模型资料和病理变化；⑦排除其他原因；⑦再次药物暴露后周围神经病表现再次出现或恶化；⑧生物学合理性。

在DIPN中，绝大部分是轴索性、以感觉为主/纯感觉性的多发性神经病或感觉神经元病，表现为长度依赖性，麻木和神经病理性疼痛是其主要症状。

完善实验室检查：血常规、血沉、HIV抗体、梅毒抗体、HCV抗体、血糖、糖化血红蛋白、甲功、HCY、B12浓度、肝功、肾功、肿瘤标志物、ANA抗体谱、ANCA血管炎抗体筛查均无明显异常。

腹部彩超(肝胆胰脾肾)+腹腔及腹膜后淋巴结：1.肝硬化；2.门静脉增宽，门静脉血栓可能；3.肝病胆囊；4.脾脏切除术后；5.肝周积液；6.胰、双肾二维及彩色多普勒超声未见明显异常；7.腹腔及腹膜后未见异常淋巴结。

脑脊液常规、生化均正常，无蛋白-细胞分离现象。

血清郎飞结抗体阴性。

血清神经节苷脂抗体：抗GT1a IgG抗体阳性，

抗GT1a IgM抗体弱阳性，MAG IgM抗体阴性。

免疫球蛋白定量(IgA) 5.44 ↑

血清蛋白电泳：γ-球蛋白26.6%↑

尿免疫固定电泳阴性。

血清免疫固定电泳：存在M蛋白，单克隆免疫球蛋白类型为IgA-λ型。

入院时其实已经发现患者皮肤偏黑，可进一步追问，患者明确指出从小皮肤就黑，近几年没有肤色改变。

免疫球蛋白由重链和轻链铰连成两个主链组成，不同类型的Ig分子根据重链不同分为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，轻链则包括λ链和κ链。单克隆B淋巴细胞或浆细胞大量增生产生的单克隆Ig分子或其片段被称为M蛋白，在免疫固定电泳中显示为单一浓集区带。

M蛋白是由单克隆浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白，血中含有大量的M蛋白又称为副蛋白血症，包括意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征、轻链淀粉样变性等一系列疾病。

临床上，副蛋白血症与周围神经病变关系密切。

周围神经病是单克隆免疫球蛋白血症的一种常见并发症，从良性的MGUS到恶性的多发性骨髓瘤，都可以出现周围神经病症状，即单克隆免疫球蛋白相关周围神经病。

根据单克隆免疫球蛋白类型的不同，临床上将单克隆免疫球蛋白相关周围神经病分为IgM型和非IgM型(IgG/IgA型和轻链型)，占比分别为IgM 60%、IgG 30%、IgA 10%。不同类型的单克隆免疫球蛋白相关周围神经病的临床表现也各不相同。

单克隆免疫球蛋白相关周围神经病的发病机制比较复杂，目前认为有3种可能发病机制：

①针对周围神经特定抗原产生的特异性抗体引发的免疫反应。如接近半数的IgM MGUS周围神经病患者发现抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)抗体阳性，而MAG抗体可与周围神经有髓纤维表面的MAG结合，激活补体，导致髓鞘板层间隙变大继而发生髓鞘损伤，出现获得性远端脱髓鞘性(DADS)周围神经病症状。

②单克隆免疫球蛋白或淀粉样物质沉积，如IgG和IgA MGUS中，单克隆免疫球蛋白可在神经内膜沉积，导致神经元膜细胞破坏及直接压迫神经内膜血管导致缺血性损害；亦可在血管壁沉积，导致血管腔狭窄或梗阻继而导致神经缺血。而在轻链淀粉相关周围神经病中，淀粉样物质沉积于血管，导致继发缺血性神经损害，或淀粉样物质直接压迫神经导致神经病变，如腕管综合征。

③肿瘤细胞或组织直接浸润神经或血管，如多发性骨髓瘤，恶性浆细胞增殖直接浸润周围神经导致多灶性神经病变，肿瘤组织亦可压迫周围神经及血管造成神经病变。

此外，有些患者还存在抗神经节苷脂、硫脂、硫酸脂-3- 葡醛-副糖苷脂(SGPG) 、髓鞘蛋白0、周围髓鞘蛋白22等抗体，其中部分抗体同样可以激活补体，甚至会与MAG发生交叉反应，导致周围神经病。

熊铁根, 中国临床神经科学. 2022. 

骨髓穿刺：骨髓浆细胞2.75%，＜10%。

内分泌检查睾酮水平、泌乳素水平、肾上腺皮质功能相关激素均正常。甲状腺功能入院时已查，正常。

浅表淋巴结彩超：

是否为Castleman病，还需要淋巴结穿刺活检明确。

血清VEGF明显升高，524.76 pg/mL↑，高出参考值3倍以上。

指南指出：血浆或血清血管内皮生长因子水平检测，血浆>200 pg/ml 或血清>1920 pg/ml，而外送血清结果给出的参考区间160pg/ml，远低于1920pg/ml。那么高出参考值3倍以上524.76 pg/mL，算满足诊断POEMS综合征的主要标准吗？谁能告诉我答案，请留言

完善全脊柱CT平扫：胸6椎体骨质密度不均匀，血管瘤可能，必要时结合MR检查；2.颈3/4-颈5/6、腰3/4-腰5/骶1椎间盘轻度突出（中央型）；3.左侧胸腔少量积液。未见硬化型骨病。

POEMS综合征是一种克隆性浆细胞疾病，由其首字母缩写词描述，即多发性周围神经病、脏器肿大(肝肿大或脾肿大)、内分泌病变、单克隆免疫球蛋白和皮肤改变。除以上特征性症状外，还可有骨硬化性损害、视乳头水肿、腹水等。

POEMS综合征的骨病变是硬化性(骨硬化性骨髓瘤)，而多发性骨髓瘤则是溶骨性的。

其单克隆免疫球蛋白为IgG λ型或IgA λ型。血清血管内皮生长因子(VEGF)升高是POEMS综合征的重要诊断和疗效评价生物标记。

根据诊断标准：

中国POEMS综合征周围神经病变诊治专家共识2019

其中诊断的必要条件包括2条强制标准和至少1条主要标准和至少1条次要标准。

综合该患者的辅助检查结果，考虑POEMS综合征诊断成立。目前为止，没有关于POEMS综合征治疗的随机双盲安慰剂对照研究报道，对治疗的推荐均来自病例报道系列。已发现克隆性浆细胞病证据的患者进行系统治疗，可根据病情和实际医疗条件选择：

①马法兰联合地塞米松

②糖皮质激素单独应用

③环磷酰胺联合地塞米松

④自体造血干细胞移植

⑤沙利度胺联合地塞米松

⑥硼替佐米

⑦贝伐单抗等

基于我们的用药经验，予以糖皮质激素治疗，建议血液科进一步诊治。

患者出院后某附属医院就诊，完善全腹部CT提示：多个胸椎及双侧多根肋骨成骨改变，POEMS综合征相关骨病待排。骨髓活检：骨髓增生活跃。流式细胞术流式提示：此次检测范围内, 浆细胞占全部有核细胞0.52%，cKappa/cLambda=1.21，未见明显单克隆(细胞总数580000个，単克隆浆细胞<0.005%)。淋巴细胞初筛未见明单克隆。髓系原始细胞约占有核细胞0.08%，比例低，表型未见明显异常。粒细胞比例增高，主要为晚幼及成熟粒细胞，成熟阶段比例增高。有核红细胞比例降低。未见明异常非造血细胞。

单克隆免疫球蛋白检测是周围神经病诊断与鉴别诊断的重要方法，阳性患者建议依据以下步骤进行诊断。

>50岁正常人群中，出现单克隆免疫球蛋白的比例达3%~4%，70岁以上更可高达7%。因此，在周围神经病患者中发现单克隆免疫球蛋白阳性并不意味着两者必然存在因果关系。

这种关联有可能是偶然的，仅反映了这两种疾病在人群中相对较高的患病率。对于老年患者而言，同时出现单克隆免疫球蛋白阳性和周围神经病时，需要先排除其他常见的可能引起周围神经病的原因(如糖尿病、乙醇、药物等)。

明确单克隆免疫球蛋白重链类型(IgM或非IgM)，轻链类型(κ或λ)。完成骨髓穿刺检查，判断浆细胞比例，帮助临床诊断分型，如MGUS，多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症。完善影像学检查，排除溶骨性病变、淋巴结病变或脏器肿大，鉴别POEMS、淋巴瘤，等。

无论周围神经病严重程度如何，被诊断华氏巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤的患者都需要对潜在可能存在的恶性肿瘤进行进一步检查和全身治疗。对于合并肿瘤的患者，针对恶性肿瘤进行治疗后周围神经病也会有所改善。

熊铁根, 中国临床神经科学. 2022. 

来源：那些神经病