放疗是不能手术或局部晚期肝细胞癌的有效治疗方法之一。本期我们邀请《规范》编写专家委员会内科及局部治疗组副组长，复旦大学附属中山医院曾昭冲教授，就其中肝癌放疗更新部分进行解读。

原发性肝细胞癌（HCC）是严重威胁我国人民生命的恶性肿瘤，而放射治疗（RT）是不能手术或局部晚期HCC的有效治疗手段之一。近两年，随着临床研究的深入、RT设备和技术的进步，RT治疗HCC的疗效已明显提升、适用范围也进一步拓展，是更有效、更实用、更可操作的治疗方法之一。2019版《规范》放疗相关更新中，着重全面梳理放疗适应证，使之条理化，注重实用性；明确放疗实施原则，细节化肿瘤处方剂量、危及器官耐受剂量、放疗技术等，更加注重临床可操作性。

01放疗适应证与时俱进

2019《规范》中，肝癌放疗适应证更加重视根据临床研究证据更新，尤其注重随机对照研究等循证医学证据，同步对应最新中国肝癌分期（CNLC），使放疗适应证规范更具条理性和实用性：CNLC Ia、部分Ⅰb期，采用立体定向放射治疗（SBRT）作为手术或射频的替代治疗手段；

• Ⅱa, Ⅱb、Ⅲa期，采用放疗或联合经导管动脉化疗栓塞术（TACE）；

• CNLC Ⅲb期，采用部分寡转移行SBRT，淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移等放疗缓解症状，延长生存；

• 另外，放疗亦可与手术联合（三种方式：术前降期或新辅助、肝移植前桥接、窄切缘术后辅助）。

在本次《规范》的2019版更新中，须着重说明以下两个亮点。

1、SBRT适用于治疗Ia、Ib期HCC

近两年，众多肝癌SBRT相关临床研究结果均显示了生存获益。

对于直径≤5 cm（Ia期），肝功能 Child-Pugh A级的HCC，放疗专业影响最高的红皮杂志——《国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志》（Int J Radiat Oncol Biol Phys）在2017年发表的一项研究中，回顾分析了117例患者生存情况，比较了SBRT与手术切除的疗效差异，SBRT剂量为42- 48 Gy/3- 5分次。结果发现，SBRT与手术切除治疗的1、3、5年总生存（OS）率分别为100%、91.8%、74.3%与96.7%、89.3%、69.2%，两者无差异，P值为0.405【1】；

对于直径3-8 cm(Ia、Ib期)的HCC，2019年Int J Radiat Oncol Biol Phys另一项研究则比较了TACE (142例)和SBRT (46例)治疗疗效差异。结果发现，SBRT与TACE治疗的3年OS率分别为47.4%与 22.9%，SBRT明显优于TACE治疗，P值为0.025【2】；

对于直径小于3 cm, 病灶数小于3个(Ia、Ib期)的HCC，《肝病学》（Hepatology）杂志今年发表的一项研究则比较了SBRT （143例）与射频治疗 （231例） 生存差异，其中肿瘤放疗剂量为 35-45 Gy /5-15 Fx。结果发现，SBRT与射频治疗的3年OS分别为70.4%与 69.1%，生存获益相似，P值为0.86；但是肿瘤的3年局部复发率分别为5.3%与12.9%，提示SBRT比射频治疗更有优势（P＜0.01）【3】。

因此，2019版《规范》将放射治疗适应证部分归纳推荐为：单个病灶且直径小于5 cm或3个病灶以内且最大径小于3 cm的HCC可采用SBRT作为手术切除或消融治疗的替代治疗，生存相似，可作为根治性治疗，尤其对于直径大于2 cm 或处于膈顶，大血管旁等特殊部位的病灶，SBRT可能更有优势。

不过，鉴于我国不同地区及医院发展不平衡，很多医院并不具备开展SBRT的设备与技术，而作为国家层面规范的制定又须遵循普适性原则，所以中国肝癌临床分期及治疗路线图的治疗框中，Ia、Ib期并未标注SBRT。

2、Ⅲa期HCC癌栓的放疗

HCC癌栓可按侵犯血管部位分为3型:门静脉癌栓、下腔静脉癌栓、门/腔静脉混合癌栓。

我院早期研究结果提示，相对于未放疗患者，放疗可延长中位OS约6.5个月，达到10.5个月，其中下腔静脉癌栓放疗疗效最佳，中位OS可达17.4个月。

2018年《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）发表的一项随机对照研究中，将癌栓患者按治疗方式随机分为TACE+ RT组和索拉非尼组，每组45例，其中前者TACE处理肝内病灶而放疗处理癌栓及邻近2 cm肝内病灶，放疗剂量为45 Gy，2.5-3 Gy/Fx。结果发现，TACE+ RT组的中位OS及无进展生存（PFS）期均较索拉非尼组显著延长，其中中位PFS为30.0 周对 11.3周（P ＜0.001）；中位OS期为55.0周对43周（P=0.04）【4】。

今年,《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表的另一项多中心随机开放对照研究中，可切除的伴门脉癌栓HCC患者被随机分为术前新辅助放疗组（82例）和单纯手术切除组（82例）两组，术前放疗剂量为肿瘤及门脉癌栓18 Gy/6 Fx，放疗后4周左右手术。结果发现，1、2年OS在术前放疗组分别为75.2%、27.4%，均较单纯手术切除组的43.1%、9.4%显著升高（P 值均＜0.001）【5】。

因此，鉴于包含这些随机对照临床试验的多项研究结果，2019《规范》放射治疗的适应证部分，强烈推荐Ⅲa期HCC伴门脉血管癌栓行放疗，放疗既可作手术切除的新辅助治疗，也可与TACE治疗联合，改善肿瘤局部控制率、延长生存。

02细化肿瘤处方剂量及危及器官耐受剂量

《规范》更新的另一重要特征就是肿瘤处方剂量及危及器官耐受剂量按放疗分割方式细化体现，使得临床可操作性更佳。2019版《规范》更新时，HCC放疗实施原则被特别指为：综合考虑肿瘤照射剂量、周围正常组织耐受剂量、以及所采用的放疗技术。

近年来，包括J Clin Oncol、放疗绿皮杂志——《放射治疗与肿瘤学》（Radiotherapy & Oncology）等国际刊物均发表研究结果指出，肿瘤的处方剂量及分割方式可以显著影响放疗疗效【6-7】，故目前临床制定放疗计划时，推荐肝癌处方剂量SBRT为≥30～60Gy/3～6次，常规分割放疗为50～75Gy。相关危及器官耐受剂量则需综合考虑肝功能、正常肝体积、胃肠道瘀血和凝血功能等情况，并按分割方式给予限定，例如正常肝受照平均剂量，SBRT一般限定为＜15-18 Gy/3-5次，而常规分割限定为＜28-30 Gy；胃和小肠最大剂量，SBRT一般限定为＜22.2-35 Gy/3-5次,而常规分割限定为＜54 Gy。为了便于临床放疗计划设计操作，具体危及器官耐受剂量参考值被详列于2019版《规范》附录六。

总结

综上所述，放射治疗是不能手术或局部晚期肝细胞癌的有效治疗方法之一。2019版《规范》中放疗相关规范的更新更加注重临床研究证据，同步最新中国肝癌CNLC分期，注重临床实践与操作，使放疗适应证规范更具条理性和实用性；按放疗分割方式，细化推荐肿瘤处方剂量及危及器官耐受剂量，临床易于实践与操作，益于肝细胞癌放疗疗效的提高和副作用的减轻。有利于规范并推广放疗在HCC治疗中的应用！

参考文献

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1. Su TS, Liang P, Liang J, et al.. Long-Term Survival Analysis of Stereotactic Ablative Radiotherapy Versus Liver Resection for Small Hepatocellular Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98: 639-46.

2. Shen PC, Chang WC, Lo CH, et al.. Comparison of Stereotactic Body Radiotherapy and Transarterial Chemoembolization  for Unresectable Medium-sized Hepatocellular Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019.

3. Hara K, Takeda A, Tsurugai Y, et al.. Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma Results in Comparable Survival to Radiofrequency Ablation: A Propensity Score Analysis. HEPATOLOGY 2019;69: 2533-45.

4. Yoon SM, Ryoo BY, Lee SJ, et al.. Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA ONCOL 2018;4: 661-9.

5. Wei X, Jiang Y, Zhang X, et al.. Neoadjuvant Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Resectable Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombus: A Randomized, Open-Label, Multicenter Controlled Study. J CLIN ONCOL 2019;37: 2141-51.

6. Bujold A, Massey CA, Kim JJ, et al.. Sequential phase I and Ⅱ trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma. J CLIN ONCOL 2013;31: 1631-9.

7. Byun HK, Kim HJ, Im YR, Kim DY, Han KH, Seong J. Dose escalation by intensity modulated radiotherapy in liver-directed concurrent  chemoradiotherapy for locally advanced BCLC stage C hepatocellular carcinoma. RADIOTHER ONCOL 2019;133: 1-8.

作者 | 吴志峰 曾昭冲（复旦大学附属中山医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

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